Validace fyziologicky založeného farmakokinetického modelu studiem distribuce paracetamolu v mozkových kompartmentech u pacientů s poraněním mozku

Mozek se skládá z několika anatomických kompartmentů oddělených fyziologickými bariérami umožňujícími udržení homeostázy. Kromě toho mozkové bariéry omezují difúzi některých léků v mozkomíšním moku (CSF) a v extracelulární tekutině (ECF) mozkové tkáně, což ztěžuje vývoj a optimalizaci dávkovacího režimu nových léků. Většina dávkovacích režimů je určena z plazmatické koncentrace, protože koncentrace v cílovém místě je obtížné získat v mozku, a proto je obtížná predikce terapeutického účinku, nežádoucího účinku a toxicity léku rozptýleného v mozku. Ačkoli existují kvantitativní a kvalitativní rozdíly v procesech, kterými se řídí farmakokinetika (PK) v CSF a mozkové tkáni, CSF je považován za nejlepší náhradu penetrace léčiv do lidského mozku.

Dříve publikovaná studie hodnotila u potkanů ​​cerebrální distribuci paracetamolu, používaného jako marker pasivní difúze v ECF mikrodialýzou ve striatu a v CSF mikrodialýzou v ventricular lateralis a cister magna. Autoři zvolili paracetamol, protože má schopnost pasivně a rychle difundovat v centrálním nervovém systému, což umožňuje výlučný popis vztahu mezi různými oddíly mozku. Tato studie nejprve odhalila neočekávaný důležitý rozdíl mezi distribučními profily získanými v ECF a CSF. Na základě těchto výsledků autoři vyvinuli fyziologicky založený PK model (PBPK), aby popsali své výsledky, a nabídli tak možnost provádět mezidruhové simulace k predikci distribuce paracetamolu v centrálním nervovém systému (CNS) u člověka. V této studii autoři použili tento model k provedení farmaceutických extrapolací mezi druhy převádějícími data ze zvířete na člověka tím, že nahradili získaná data z minulých klinických studií popisujících distribuci paracetamolu v CSF a v plazmě.

Mikrodialýza umožňuje stanovení volných extracelulárních koncentrací léčiva v různých tkáních a také v mozku. Náš výzkumný tým, INSERM U1070, má několik minulých zkušeností se studiemi zahrnujícími mikrodialýzu ke studiu distribuce antibiotik ve tkáni u zvířat i lidí, včetně mozkové tkáně u potkanů ​​a lidí. Doporučení vědecké společnosti naznačuje, že pacienti s poraněním mozku by měli mít prospěch z multimodálního monitorování, aby se optimalizovala jejich péče a mozková perfuze. Toto invazivní multimodální monitorování sestává z měření intrakraniálního tlaku, tlaku kyslíkové tkáně, odhadu průtoku krve mozkem kraniálním dopplerem a také monitorování mozkových ischemických parametrů pomocí mikrodialýzy. Předcházíme také systémové mozkové agresi, mezi kterou patří hypertermie, což vysvětluje předepisování paracetamolu u velkého počtu pacientů s poraněním mozku. Kromě toho je obvykle nutné nastavení externí ventrikulární drenáže (EVD) k léčbě intrakraniální hypertenze, aby se umožnil kontinuální tok nadbytku CSF v mozkové komoře.

Jen málo studií prováděných na člověku se zaměřovalo na srovnání distribuce léčiv jak v mozkomíšním moku, tak v extracelulární tekutině mozku, i když bylo zjištěno, že mozkové bariéry se liší svou permeabilitou a také se liší koncentrace léčiva mezi jednotlivými oddíly mozku. Prostřednictvím monitorování pomocí mikrodialýzy a/nebo pomocí terapeutické EVD, které vyžadují pacienti s poraněním mozku, se v naší studii snažíme prozkoumat farmakokinetiku paracetamolu v mozkové EKF, mozkomíšním moku a plazmě a ověřit u člověka vyvinutou PBPK u krysy.