Fiziológiai alapú farmakokinetikai modell validálása a paracetamol eloszlásának vizsgálatával az agyi kompartmentekben agysérült betegeknél

Az agy több anatómiai részből áll, amelyeket fiziológiai akadályok választanak el egymástól, amelyek lehetővé teszik a homeosztázis fenntartását. Ezen túlmenően, az agyi akadályok korlátozzák egyes gyógyszerek diffúzióját az agyi gerincfolyadékban (CSF) és az agyszövet extracelluláris folyadékában (ECF), ami megnehezíti az új gyógyszerek adagolási rendjének kidolgozását és optimalizálását. A legtöbb adagolási rendet a plazmakoncentráció alapján határozzák meg, mivel az agyban nehéz elérni a célhelyi koncentrációkat, így megnehezíti az agyba diffundált gyógyszer terápiás hatásának, káros hatásának és toxicitásának előrejelzését. Bár mennyiségi és minőségi különbségek vannak a CSF-ben és az agyszövetben a farmakokinetikát (PK) szabályozó folyamatokban, a CSF a gyógyszerek emberi agyba való behatolása legjobb helyettesítője.

Egy korábban közzétett tanulmány patkányokon értékelte a paracetamol agyi eloszlását, amelyet a passzív diffúzió markereként használnak az ECF-ben mikrodialízissel a striatumban és a CSF-ben mikrodialízissel a ventricularis lateralisban és a ciszterna magnában. A szerzők a paracetamolt választották, mivel az a tulajdonsága, hogy passzívan és gyorsan diffundál a központi idegrendszerben, lehetővé téve az agy különböző részei közötti kapcsolat kizárólagos leírását. Ez a tanulmány először egy váratlan fontos különbséget tárt fel az ECF-ben és a CSF-ben kapott eloszlási profilok között. Ezen eredmények alapján a szerzők fiziológiás alapú PK-modellt (PBPK) dolgoztak ki eredményeik leírására, és ezáltal lehetőséget kínáltak fajok közötti szimulációk elvégzésére a paracetamol központi idegrendszeri (CNS) eloszlásának előrejelzésére emberben. Ebben a tanulmányban a szerzők ezt a modellt használták a fajok közötti gyógyszerészeti extrapolációk elvégzésére, amelyek során az adatokat állatról emberre konvertálták a korábbi klinikai vizsgálatokból származó adatok helyettesítésével, amelyek a paracetamol eloszlását írták le a cerebrospinalis folyadékban és a plazmában.

A mikrodialízis lehetővé teszi a hatóanyag szabad extracelluláris koncentrációjának meghatározását különböző szövetekben és az agyban is. Kutatócsoportunk, az INSERM U1070, számos múltbeli tapasztalattal rendelkezik olyan mikrodialízissel végzett vizsgálatokban, amelyek az antibiotikumok eloszlását a szövetekben mind állati, mind emberben, beleértve az agyszövetet patkányban és emberben. A tudós társaság ajánlása azt sugallja, hogy az agysérült betegek számára előnyös a multimodális monitorozás az ellátás és az agyperfúzió optimalizálása érdekében. Ez az invazív multimodális monitorozás a koponyaűri nyomás, az oxigén szöveti nyomás méréséből, az agyi véráramlási sebesség koponya Dopplerrel történő becsléséből, valamint az agyi ischaemiás paraméterek mikrodialízissel történő monitorozásából áll. Megakadályozzuk továbbá a szisztémás agyi agressziót, többek között a hipertermiát, ami magyarázza a paracetamol felírását nagyszámú agysérült betegnél. Ezenkívül egy külső kamrai drenázs (EVD) felállítása az intrakraniális hipertónia kezelésére általában szükséges, hogy lehetővé tegyük a CSF feleslegének folyamatos áramlását az agykamrában.

Kevés emberen végzett vizsgálat célozta a gyógyszerek eloszlásának összehasonlítását mind a CSF-ben, mind az agy extracelluláris folyadékában, bár megállapították, hogy az agyi gátak permeabilitása, valamint a gyógyszer koncentrációja különbözik az egyes agyterületeken. Így az agysérült betegek által igényelt mikrodialízissel és/vagy terápiás EVD-vel végzett monitorozással vizsgálatunk célja a paracetamol farmakokinetikája az agyi ECF-ben, a CSF-ben és a plazmában való feltárása, valamint a kifejlesztett PBPK validálása emberben. patkányban.