Validierung eines physiologischen pharmakokinetischen Modells durch Untersuchung der Paracetamolverteilung in den Gehirnkompartimenten bei Patienten mit Hirnverletzung

Das Gehirn besteht aus mehreren anatomischen Kompartimenten, die durch physiologische Barrieren getrennt sind und die Aufrechterhaltung der Homöostase ermöglichen. Darüber hinaus hemmen Hirnbarrieren die Diffusion einiger Medikamente in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) und in die extrazelluläre Flüssigkeit (ECF) des Gehirngewebes, was die Entwicklung und Optimierung des Dosierungsschemas neuer Medikamente erschwert. Die meisten Dosierungsschemata werden anhand der Plasmakonzentration bestimmt, da Konzentrationen am Zielort im Gehirn schwer zu ermitteln sind, was die Vorhersage der therapeutischen Wirkung, der unerwünschten Wirkung und der Toxizität eines im Gehirn verbreiteten Arzneimittels schwierig macht. Obwohl quantitative und qualitative Unterschiede in den Prozessen bestehen, die die Pharmakokinetik (PK) im Liquor und Hirngewebe steuern, gilt Liquor als das beste Ersatzmittel für die Penetration von Arzneimitteln im menschlichen Gehirn.

In einer zuvor veröffentlichten Studie wurde bei Ratten die zerebrale Verteilung von Paracetamol untersucht, das als Marker für die passive Diffusion im ECF durch Mikrodialyse im Striatum und im Liquor durch Mikrodialyse im ventrikulären Lateralis und der Cisterna magna verwendet wurde. Die Autoren entschieden sich für Paracetamol, da es die Eigenschaft hat, passiv und schnell im Zentralnervensystem zu diffundieren und so die Beziehung zwischen den verschiedenen Kompartimenten des Gehirns ausschließlich zu beschreiben. Diese Studie hat erstmals einen unerwarteten wichtigen Unterschied zwischen den Verteilungsprofilen von ECF und CSF aufgedeckt. Basierend auf diesen Ergebnissen entwickelten die Autoren ein physiologisch basiertes PK-Modell (PBPK), um ihre Ergebnisse zu beschreiben und damit die Möglichkeit zu bieten, Interspezies-Simulationen durchzuführen, um die Verteilung von Paracetamol im Zentralnervensystem (ZNS) beim Menschen vorherzusagen. In dieser Studie verwendeten die Autoren dieses Modell, um pharmazeutische Extrapolationen zwischen Spezies durchzuführen, indem sie Daten von Tieren auf Menschen umwandelten, indem sie erhaltene Daten aus früheren klinischen Studien ersetzten, die die Paracetamolverteilung im Liquor und im Plasma beschreiben.

Die Mikrodialyse ermöglicht die Bestimmung freier extrazellulärer Arzneimittelkonzentrationen in verschiedenen Geweben und auch im Gehirn. Unser Forschungsteam, INSERM U1070, verfügt über mehrere Erfahrungen mit Studien zur Mikrodialyse, um die Verteilung von Antibiotika im Gewebe von Tieren und Menschen, einschließlich Gehirngewebe von Ratten und Menschen, zu untersuchen. Die Empfehlung der Fachgesellschaft legt nahe, dass hirngeschädigte Patienten von einer multimodalen Überwachung profitieren sollten, um ihre Pflege und Hirndurchblutung zu optimieren. Dieses invasive multimodale Monitoring besteht aus der Messung des intrakraniellen Drucks, des Sauerstoff-Gewebedrucks, der Schätzung der zerebralen Blutflussrate mittels kranialem Doppler sowie der Überwachung zerebraler ischämischer Parameter mittels Mikrodialyse. Wir verhindern auch systemische zerebrale Aggressionen, darunter Hyperthermie, was die Verschreibung von Paracetamol bei einer großen Zahl hirngeschädigter Patienten erklärt. Darüber hinaus ist in der Regel die Einrichtung einer externen Ventrikeldrainage (EVD) zur Behandlung einer intrakraniellen Hypertonie erforderlich, um den kontinuierlichen Abfluss des überschüssigen Liquor im Hirnventrikel zu ermöglichen.

Nur wenige am Menschen durchgeführte Studien zielten darauf ab, die Verteilung von Arzneimitteln sowohl im Liquor als auch in der extrazellulären Flüssigkeit des Gehirns zu vergleichen, obwohl nachgewiesen wurde, dass sich die Hirnbarrieren in ihrer Durchlässigkeit unterscheiden und auch die Arzneimittelkonzentrationen zwischen den Gehirnkompartimenten unterschiedlich sind. Daher zielen wir in unserer Studie darauf ab, die Pharmakokinetik von Paracetamol im Gehirn-ECF, im Liquor und im Plasma durch Überwachung durch Mikrodialyse und/oder durch therapeutische EVD zu untersuchen und die entwickelte PBPK beim Menschen zu validieren bei Ratten.