Validering af en fysiologisk baseret farmakokinetisk model ved undersøgelse af paracetamolfordeling i hjernerum hos hjerneskadede patienter

Hjernen er sammensat af flere anatomiske rum adskilt af fysiologiske barrierer, der tillader opretholdelse af homeostase. Desuden hæmmer hjernebarrierer diffusionen af ​​nogle lægemidler i cerebro spinalvæske (CSF) og i ekstracellulær væske (ECF) i hjernevæv, hvilket gør udvikling og optimering af doseringsregimen for nye lægemidler vanskelig. De fleste doseringsregimer bestemmes ud fra plasmakoncentrationen, fordi målstedets koncentrationer er vanskelige at opnå i hjernen, hvilket gør forudsigelsen af ​​den terapeutiske virkning, den negative virkning og toksiciteten af ​​et hjernediffunderet lægemiddel vanskelig. Selvom der eksisterer kvantitative og kvalitative forskelle i de processer, der styrer farmakokinetik (PK) i CSF og hjernevæv, anses CSF for at være det bedste surrogat af lægemiddelpenetration i den menneskelige hjerne.

En tidligere offentliggjort undersøgelse har evalueret den cerebrale fordeling af paracetamol i rotter, der bruges som en markør for passiv diffusion i ECF ved mikrodialyse i striatum og i CSF ved mikrodialyse i ventrikulær lateralis og cisterne magna. Forfatterne valgte paracetamol, da det har egenskaben til at diffundere passivt og hurtigt i centralnervesystemet, hvilket tillader den eksklusive beskrivelse af forholdet mellem hjernens forskellige rum. Denne undersøgelse har først afsløret en uventet vigtig forskel mellem fordelingsprofilerne opnået i ECF og CSF. Baseret på disse resultater udviklede forfattere en fysiologisk baseret PK-model (PBPK) til at beskrive deres resultater og derved give mulighed for at udføre interspecies-simuleringer for at forudsige fordeling af paracetamol i centralnervesystemet (CNS) hos mennesker. I denne undersøgelse brugte forfatterne denne model til at udføre farmaceutiske ekstrapolationer mellem arter, der konverterer data fra dyr til menneske ved at erstatte opnåede data fra tidligere kliniske undersøgelser, der beskriver paracetamolfordelingen i CSF og i plasma.

Mikrodialyse muliggør bestemmelse af frie ekstracellulære koncentrationer af lægemiddel i forskellige væv og også i hjernen. Vores forskerhold, INSERM U1070, har adskillige tidligere erfaringer med undersøgelser, der involverer mikrodialyse for at studere fordelingen af ​​antibiotika i væv hos både dyr og mennesker, herunder hjernevæv hos rotter og mennesker. En anbefaling fra forskersamfundet foreslår, at hjerneskadede patienter bør drage fordel af en multimodal overvågning for at optimere deres pleje og hjernegennemstrømning. Denne invasive multimodale overvågning består af måling af det intrakranielle tryk, iltvævstrykket, estimering af den cerebrale blodgennemstrømningshastighed ved kraniel Doppler samt overvågning af cerebrale iskæmiske parametre ved mikrodialyse. Vi forhindrer også systemisk cerebral aggression, blandt andet hypertermi, hvilket forklarer ordinationen af ​​paracetamol blandt et stort antal hjerneskadede patienter. Ydermere er opsætning af en ekstern ventrikulær dræning (EVD) til behandling af en intrakraniel hypertension normalt nødvendig for at tillade den kontinuerlige strøm af overskydende CSF i hjerneventriklen.

Få undersøgelser udført på mennesker har haft til formål at sammenligne fordelingen af ​​lægemidler i både CSF og hjernens ekstracellulære væske, selvom det er fastslået, at hjernebarriererne er forskellige i deres permeabilitet, ligesom lægemidlets koncentrationer er forskellige mellem hjernerum. Ved hjælp af monitorering gennem mikrodialyse og/eller gennem terapeutisk EVD, som kræves af hjerneskadede patienter, sigter vi i vores undersøgelse på at udforske paracetamols farmakokinetik i hjernens ECF, CSF og plasmaet og at validere den udviklede PBPK hos mennesker i rotte.