Validatie van een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model door de studie van paracetamoldistributie in de hersencompartimenten bij patiënten met hersenletsel

Hersenen zijn samengesteld uit verschillende anatomische compartimenten gescheiden door fysiologische barrières die het behoud van homeostase mogelijk maken. Bovendien beperken hersenbarrières de diffusie van sommige geneesmiddelen in cerebrospinale vloeistof (CSF) en in extracellulaire vloeistof (ECF) van hersenweefsel, waardoor de ontwikkeling en optimalisatie van het doseringsregime van nieuwe geneesmiddelen moeilijk wordt. De meeste doseringsregimes worden bepaald op basis van de plasmaconcentratie omdat concentraties op de doelplaats moeilijk te verkrijgen zijn in de hersenen, waardoor de voorspelling van het therapeutisch effect, het nadelige effect en de toxiciteit van een hersendiffuser geneesmiddel moeilijk is. Hoewel er kwantitatieve en kwalitatieve verschillen bestaan ​​in de processen die de farmacokinetiek (PK) in CSF en hersenweefsel bepalen, wordt CSF beschouwd als het beste surrogaat voor de penetratie van geneesmiddelen in het menselijk brein.

Een eerder gepubliceerde studie evalueerde bij ratten de cerebrale distributie van paracetamol, gebruikt als een marker van passieve diffusie in de ECF door microdialyse in het striatum en in de CSF door microdialyse in de ventriculaire lateralis en de cisterne magna. De auteurs kozen voor paracetamol, omdat het de eigenschap heeft om passief en snel in het centrale zenuwstelsel te diffunderen, waardoor de relatie tussen de verschillende compartimenten van de hersenen exclusief kan worden beschreven. Deze studie heeft voor het eerst een onverwacht belangrijk verschil aan het licht gebracht tussen de distributieprofielen verkregen in ECF en CSF. Op basis van deze resultaten ontwikkelden de auteurs een fysiologisch gebaseerd PK-model (PBPK) om hun resultaten te beschrijven en daarmee de mogelijkheid te bieden om interspecies-simulaties uit te voeren om de distributie van paracetamol in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij de mens te voorspellen. In deze studie gebruikten de auteurs dit model om farmaceutische extrapolaties uit te voeren tussen soorten waarbij gegevens van dier naar mens werden omgezet door verkregen gegevens uit eerdere klinische onderzoeken te vervangen die de distributie van paracetamol in het CSF en in plasma beschrijven.

Microdialyse maakt bepaling mogelijk van vrije extracellulaire concentraties van geneesmiddel in verschillende weefsels en ook in de hersenen. Ons onderzoeksteam, INSERM U1070, heeft verschillende eerdere ervaringen met studies met microdialyse om de distributie van antibiotica in weefsel bij zowel dieren als mensen te bestuderen, inclusief hersenweefsel bij ratten en mensen. Aanbeveling van de wetenschappelijke samenleving suggereert dat patiënten met hersenletsel baat zouden moeten hebben bij een multimodale monitoring om hun zorg en hersenperfusie te optimaliseren. Deze invasieve multimodale monitoring bestaat uit het meten van de intracraniale druk, de zuurstofweefseldruk, de schatting van het cerebrale bloeddebiet door middel van craniale Doppler en het monitoren van cerebrale ischemische parameters door middel van microdialyse. We voorkomen ook systemische cerebrale agressie, waaronder hyperthermie, wat het voorschrijven van paracetamol verklaart bij een groot aantal patiënten met hersenletsel. Bovendien is het opzetten van een externe ventriculaire drainage (EVD) om een ​​intracraniale hypertensie te behandelen meestal noodzakelijk om de continue stroom van het teveel aan CSF in de hersenventrikel mogelijk te maken.

Er zijn maar weinig studies uitgevoerd op mensen die gericht zijn op het vergelijken van de distributie van medicijnen in zowel de CSF als de extracellulaire vloeistof van de hersenen, hoewel is vastgesteld dat de hersenbarrières verschillen in hun permeabiliteit en dat de concentraties van het medicijn verschillen tussen de hersencompartimenten. Dus door middel van monitoring door middel van microdialyse en/of door therapeutische EVD, vereist door patiënten met hersenletsel, streven we er in onze studie naar om de farmacokinetiek van paracetamol in het ECF van de hersenen, het CSF en het plasma te onderzoeken en de ontwikkelde PBPK bij de mens te valideren. bij ratten.