Validation d'un modèle pharmacocinétique à base physiologique par l'étude de la distribution du paracétamol dans les compartiments cérébraux chez les patients cérébrolésés

Le cerveau est composé de plusieurs compartiments anatomiques séparés par des barrières physiologiques permettant le maintien de l'homéostasie. En outre, les barrières cérébrales limitent la diffusion de certains médicaments dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et dans le liquide extracellulaire (ECF) du tissu cérébral, ce qui rend difficile le développement et l'optimisation du schéma posologique de nouveaux médicaments. La plupart des schémas posologiques sont déterminés à partir de la concentration plasmatique car les concentrations du site cible sont difficiles à obtenir dans le cerveau, ce qui rend difficile la prédiction de l'effet thérapeutique, de l'effet indésirable et de la toxicité d'un médicament diffusé dans le cerveau. Bien que des différences quantitatives et qualitatives existent dans les processus régissant la pharmacocinétique (PK) dans le LCR et le tissu cérébral, le LCR est considéré comme le meilleur substitut de la pénétration des médicaments dans le cerveau humain.

Une étude précédemment publiée a évalué chez le rat la distribution cérébrale du paracétamol, utilisé comme marqueur de diffusion passive dans le LEC par microdialyse dans le striatum et dans le LCR par microdialyse dans le ventricule latéral et la citerne magna. Les auteurs ont choisi le paracétamol, car il a la propriété de diffuser passivement et rapidement dans le système nerveux central permettant la description exclusive des relations entre les différents compartiments du cerveau. Cette étude a d'abord révélé une différence importante inattendue entre les profils de distribution obtenus en ECF et CSF. Sur la base de ces résultats, les auteurs ont développé un modèle PK physiologique (PBPK) pour décrire leurs résultats et offrir ainsi la possibilité d'effectuer des simulations interspécifiques pour prédire la distribution du paracétamol dans le système nerveux central (SNC) chez l'homme. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé ce modèle pour effectuer des extrapolations pharmaceutiques entre les espèces en convertissant les données de l'animal à l'homme en remplaçant les données obtenues à partir d'études cliniques antérieures décrivant la distribution du paracétamol dans le LCR et dans le plasma.

La microdialyse permet de déterminer les concentrations extracellulaires libres de médicament dans différents tissus et également dans le cerveau. Notre équipe de recherche, INSERM U1070, a plusieurs expériences passées avec des études impliquant la micro-dialyse pour étudier la distribution de l'antibiotique dans les tissus chez l'animal et l'homme, y compris le tissu cérébral chez le rat et l'homme. La recommandation de la société savante suggère que les patients cérébrolésés devraient bénéficier d'un suivi multimodal pour optimiser leur prise en charge et leur perfusion cérébrale. Ce monitoring multimodal invasif consiste à mesurer la pression intracrânienne, la pression tissulaire en oxygène, l'estimation du débit sanguin cérébral par Doppler crânien ainsi que le suivi des paramètres ischémiques cérébraux par microdialyse. Nous prévenons également les agressions cérébrales systémiques dont l'hyperthermie, d'où la prescription de paracétamol chez un grand nombre de patients cérébrolésés. De plus la mise en place d'un drainage ventriculaire externe (EVD) pour traiter une hypertension intracrânienne est le plus souvent nécessaire pour permettre l'écoulement continu de l'excès de LCR dans le ventricule cérébral.

Peu d'études menées sur l'homme ont visé à comparer la distribution des médicaments à la fois dans le LCR et dans le liquide extracellulaire cérébral, bien qu'il soit établi que les barrières cérébrales diffèrent par leur perméabilité et que les concentrations de médicaments sont différentes entre les compartiments cérébraux. Ainsi, par le biais d'un suivi par microdialyse et/ou par EVD thérapeutique, requis par les patients cérébrolésés, nous visons dans notre étude à explorer la pharmacocinétique du paracétamol dans le LEC cérébral, le LCR et le plasma et à valider chez l'homme la PBPK développée chez le rat.