Validering av en fysiologisk baserad farmakokinetisk modell genom studie av paracetamoldistribution i hjärnavdelningarna hos hjärnskadade patienter

Hjärnan är sammansatt av flera anatomiska fack åtskilda av fysiologiska barriärer som tillåter upprätthållande av homeostas. Vidare hindrar hjärnbarriärer diffusionen av vissa läkemedel i cerebro ryggmärgsvätska (CSF) och i extracellulär vätska (ECF) i hjärnvävnad, vilket gör utvecklingen och optimeringen av doseringsregimen för nya läkemedel svår. De flesta doseringsregimer bestäms från plasmakoncentrationen eftersom målställekoncentrationer är svåra att erhålla i hjärnan, vilket gör det svårt att förutsäga den terapeutiska effekten, den negativa effekten och toxiciteten hos ett hjärndiffunderat läkemedel. Även om det finns kvantitativa och kvalitativa skillnader i processerna som styr farmakokinetik (PK) i CSF och hjärnvävnad, anses CSF vara det bästa surrogatet för läkemedelspenetration i den mänskliga hjärnan.

En tidigare publicerad studie har utvärderat den cerebrala fördelningen av paracetamol hos råttor, som används som en markör för passiv diffusion i ECF genom mikrodialys i striatum och i CSF genom mikrodialys i ventricular lateralis och cistern magna. Författarna valde paracetamol, eftersom det har egenskapen att diffundera passivt och snabbt i det centrala nervsystemet, vilket tillåter en exklusiv beskrivning av förhållandet mellan hjärnans olika avdelningar. Denna studie har först avslöjat en oväntad viktig skillnad mellan distributionsprofilerna som erhålls i ECF och CSF. Baserat på dessa resultat utvecklade författarna en fysiologiskt baserad PK-modell (PBPK) för att beskriva deras resultat och därigenom erbjuda möjligheten att utföra interspecies-simuleringar för att förutsäga fördelningen av paracetamol i centrala nervsystemet (CNS) hos människor. I denna studie använde författarna denna modell för att utföra farmaceutiska extrapolationer mellan arter som omvandlar data från djur till människa genom att ersätta erhållna data från tidigare kliniska studier som beskriver paracetamoldistribution i CSF och i plasma.

Mikrodialys möjliggör bestämning av fria extracellulära koncentrationer av läkemedel i olika vävnader och även i hjärnan. Vårt forskarteam, INSERM U1070, har flera tidigare erfarenheter av studier som involverar mikrodialys för att studera fördelningen av antibiotika i vävnad hos både djur och människa, inklusive hjärnvävnad hos råtta och människa. Rekommendation från forskarsamhället föreslår att hjärnskadade patienter bör dra nytta av en multimodal övervakning för att optimera sin vård och hjärnperfusion. Denna invasiva multimodala övervakning består av mätning av det intrakraniella trycket, syrevävnadstrycket, uppskattning av det cerebrala blodflödet med kranial Doppler samt övervakning av cerebrala ischemiska parametrar genom mikrodialys. Vi förhindrar också systemisk cerebral aggression, bland annat hypertermi, vilket förklarar förskrivningen av paracetamol bland ett stort antal hjärnskadade patienter. Dessutom är det vanligtvis nödvändigt att installera en extern ventrikulär dränering (EVD) för att behandla en intrakraniell hypertoni för att tillåta ett kontinuerligt flöde av överskott av CSF i hjärnkammaren.

Få studier utförda på människor har syftat till att jämföra fördelningen av läkemedel i både CSF och hjärnans extracellulära vätska, även om det är fastställt att hjärnbarriärerna skiljer sig åt i deras permeabilitet och att läkemedlets koncentrationer är olika mellan hjärnavdelningarna. Så genom övervakning genom mikrodialys och/eller genom terapeutisk EVD, som krävs av hjärnskadade patienter, strävar vi i vår studie efter att undersöka farmakokinetiken för paracetamol i hjärnans ECF, CSF och plasman och att validera den utvecklade PBPK hos människan i råtta.