Walidacja modelu farmakokinetycznego opartego na fizjologii poprzez badanie dystrybucji paracetamolu w przedziałach mózgu u pacjentów z urazem mózgu

Mózg składa się z kilku przedziałów anatomicznych oddzielonych barierami fizjologicznymi umożliwiającymi utrzymanie homeostazy. Ponadto bariery mózgowe ograniczają dyfuzję niektórych leków w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i płynie pozakomórkowym (ECF) tkanki mózgowej, utrudniając opracowanie i optymalizację schematu dawkowania nowych leków. Większość schematów dawkowania określa się na podstawie stężenia w osoczu, ponieważ stężenie w miejscu docelowym jest trudne do uzyskania w mózgu, co utrudnia przewidywanie efektu terapeutycznego, działania niepożądanego i toksyczności leku przenikającego do mózgu. Chociaż istnieją różnice ilościowe i jakościowe w procesach rządzących farmakokinetyką (PK) w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej, płyn mózgowo-rdzeniowy jest uważany za najlepszy surogat przenikania leków do mózgu człowieka.

Opublikowane wcześniej badanie oceniało u szczurów mózgową dystrybucję paracetamolu, stosowanego jako marker biernej dyfuzji w ECF przez mikrodializę w prążkowiu oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym przez mikrodializę w bocznej komorze i cysternie magna. Autorzy wybrali paracetamol, ponieważ ma on właściwość biernej i szybkiej dyfuzji w ośrodkowym układzie nerwowym, co pozwala na wyłączny opis relacji między różnymi przedziałami mózgu. Badanie to po raz pierwszy ujawniło nieoczekiwaną istotną różnicę między profilami dystrybucji uzyskanymi w ECF i CSF. Na podstawie tych wyników autorzy opracowali model PK oparty na fizjologii (PBPK), aby opisać swoje wyniki, oferując tym samym możliwość przeprowadzenia symulacji międzygatunkowych w celu przewidywania dystrybucji paracetamolu w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u ludzi. W tym badaniu autorzy wykorzystali ten model do przeprowadzenia farmaceutycznych ekstrapolacji między gatunkami, przekształcając dane ze zwierząt na ludzi, zastępując dane uzyskane z wcześniejszych badań klinicznych opisujących dystrybucję paracetamolu w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu.

Mikrodializa pozwala na określenie wolnych pozakomórkowych stężeń leku w różnych tkankach, a także w mózgu. Nasz zespół badawczy, INSERM U1070, ma kilka wcześniejszych doświadczeń z badaniami obejmującymi mikrodializę w celu zbadania dystrybucji antybiotyku w tkankach zwierząt i ludzi, w tym w tkance mózgowej szczurów i ludzi. Zalecenie towarzystwa naukowego sugeruje, że pacjenci z urazem mózgu powinni korzystać z multimodalnego monitorowania, aby zoptymalizować opiekę i perfuzję mózgu. To inwazyjne multimodalne monitorowanie obejmuje pomiar ciśnienia wewnątrzczaszkowego, ciśnienia tlenu w tkankach, oszacowanie mózgowego natężenia przepływu krwi za pomocą czaszkowego Dopplera oraz monitorowanie parametrów niedokrwienia mózgu za pomocą mikrodializy. Zapobiegamy również ogólnoustrojowej agresji mózgowej, w tym hipertermii, co tłumaczy przepisywanie paracetamolu wśród dużej liczby pacjentów z uszkodzeniem mózgu. Ponadto ustawienie zewnętrznego drenażu komorowego (EVD) w celu leczenia nadciśnienia wewnątrzczaszkowego jest zwykle konieczne, aby umożliwić ciągły przepływ nadmiaru płynu mózgowo-rdzeniowego w komorze mózgu.

Niewiele badań przeprowadzonych na ludziach miało na celu porównanie dystrybucji leków zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i płynie pozakomórkowym mózgu, chociaż ustalono, że bariery mózgowe różnią się pod względem przepuszczalności, a także stężenia leku są różne w różnych przedziałach mózgu. Dlatego poprzez monitorowanie za pomocą mikrodializy i/lub terapeutycznego EVD, wymaganego przez pacjentów z uszkodzeniem mózgu, w naszym badaniu dążymy do zbadania farmakokinetyki paracetamolu w mózgu ECF, płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu oraz do walidacji PBPK u ludzi u szczura.