Validação de um Modelo Farmacocinético de Base Fisiológica pelo Estudo da Distribuição do Paracetamol nos Compartimentos Cerebrais em Pacientes com Lesão Cerebral

O cérebro é composto por vários compartimentos anatômicos separados por barreiras fisiológicas que permitem a manutenção da homeostase. Além disso, as barreiras cerebrais restringem a difusão de algumas drogas no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no líquido extracelular (LEC) do tecido cerebral, dificultando o desenvolvimento e a otimização do regime de dosagem de novas drogas. A maioria dos regimes de dosagem é determinada a partir da concentração plasmática porque as concentrações no local-alvo são difíceis de obter no cérebro, tornando difícil a previsão do efeito terapêutico, do efeito adverso e da toxicidade de uma droga difundida no cérebro. Embora existam diferenças quantitativas e qualitativas nos processos que regem a farmacocinética (PK) no LCR e no tecido cerebral, o LCR é considerado o melhor substituto da penetração de drogas no cérebro humano.

Um estudo publicado anteriormente avaliou em ratos a distribuição cerebral do paracetamol, utilizado como marcador de difusão passiva no LEC por microdiálise no estriado e no LCR por microdiálise no ventrículo lateral e na cisterna magna. Os autores escolheram o paracetamol, pois ele tem a propriedade de se difundir passiva e rapidamente no sistema nervoso central permitindo a descrição exclusiva da relação entre os diferentes compartimentos do cérebro. Este estudo revelou pela primeira vez uma importante diferença inesperada entre os perfis de distribuição obtidos em ECF e CSF. Com base nesses resultados, os autores desenvolveram um modelo PK de base fisiológica (PBPK) para descrever seus resultados e, assim, oferecer a possibilidade de realizar simulações interespécies para prever a distribuição do paracetamol no sistema nervoso central (SNC) em humanos. Neste estudo, os autores usaram este modelo para realizar extrapolações farmacêuticas entre espécies, convertendo dados de animais para humanos, substituindo dados obtidos de estudos clínicos anteriores que descrevem a distribuição de paracetamol no LCR e no plasma.

A microdiálise permite a determinação das concentrações extracelulares livres da droga em diferentes tecidos e também no cérebro. Nossa equipe de pesquisa, INSERM U1070, tem várias experiências anteriores com estudos envolvendo microdiálise para estudar a distribuição de antibióticos em tecidos de animais e humanos, incluindo tecido cerebral em ratos e humanos. A recomendação da sociedade acadêmica sugere que os pacientes com lesão cerebral devem se beneficiar de um monitoramento multimodal para otimizar seus cuidados e perfusão cerebral. Este monitoramento multimodal invasivo consiste na medição da pressão intracraniana, da pressão tecidual de oxigênio, na estimativa da taxa de fluxo sanguíneo cerebral por Doppler craniano, bem como no monitoramento de parâmetros isquêmicos cerebrais por microdiálise. Prevenimos também as agressões cerebrais sistêmicas, entre as quais a hipertermia, explicando a prescrição de paracetamol em grande número de lesados ​​cerebrais. Além disso, a instalação de uma drenagem ventricular externa (DVE) para tratar uma hipertensão intracraniana é geralmente necessária para permitir o fluxo contínuo do excesso de LCR no ventrículo cerebral.

Poucos estudos realizados em humanos objetivaram comparar a distribuição de drogas tanto no LCR quanto no fluido extracelular cerebral, embora esteja estabelecido que as barreiras cerebrais diferem em sua permeabilidade, bem como as concentrações da droga são diferentes entre os compartimentos cerebrais. Assim, por meio do monitoramento por microdiálise e/ou por EVD terapêutico, exigido por pacientes com lesão cerebral, pretendemos em nosso estudo explorar a farmacocinética do paracetamol no ECF cerebral, no LCR e no plasma e validar no homem o PBPK desenvolvido em rato.