Convalida di un modello farmacocinetico su base fisiologica mediante lo studio della distribuzione del paracetamolo nei compartimenti cerebrali in pazienti con lesioni cerebrali

Il cervello è composto da diversi compartimenti anatomici separati da barriere fisiologiche che consentono il mantenimento dell'omeostasi. Inoltre, le barriere cerebrali frenano la diffusione di alcuni farmaci nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel liquido extracellulare (ECF) del tessuto cerebrale, rendendo difficile lo sviluppo e l'ottimizzazione del regime di dosaggio di nuovi farmaci. La maggior parte dei regimi di dosaggio sono determinati dalla concentrazione plasmatica perché le concentrazioni del sito target sono difficili da ottenere nel cervello, rendendo quindi difficile la previsione dell'effetto terapeutico, dell'effetto avverso e della tossicità di un farmaco a diffusione cerebrale. Sebbene esistano differenze quantitative e qualitative nei processi che regolano la farmacocinetica (PK) nel CSF e nel tessuto cerebrale, il CSF è considerato il miglior surrogato della penetrazione dei farmaci nel cervello umano.

Uno studio precedentemente pubblicato ha valutato nei ratti la distribuzione cerebrale del paracetamolo, utilizzato come marcatore di diffusione passiva nel LEC mediante microdialisi nello striato e nel liquor mediante microdialisi nel ventricolo laterale e nella cisterna magna. Gli autori hanno scelto il paracetamolo, in quanto ha la proprietà di diffondersi passivamente e rapidamente nel sistema nervoso centrale permettendo la descrizione esclusiva della relazione tra i diversi compartimenti del cervello. Questo studio ha innanzitutto rivelato un'inaspettata differenza importante tra i profili di distribuzione ottenuti in ECF e CSF. Sulla base di questi risultati, gli autori hanno sviluppato un modello PK su base fisiologica (PBPK) per descrivere i loro risultati e offrire così la possibilità di eseguire simulazioni interspecie per prevedere la distribuzione del paracetamolo nel sistema nervoso centrale (SNC) nell'uomo. In questo studio, gli autori hanno utilizzato questo modello per eseguire estrapolazioni farmaceutiche tra specie convertendo i dati da animale a umano sostituendo i dati ottenuti da studi clinici precedenti che descrivono la distribuzione del paracetamolo nel liquido cerebrospinale e nel plasma.

La microdialisi consente la determinazione delle concentrazioni extracellulari libere di farmaco in diversi tessuti e anche nel cervello. Il nostro team di ricerca, INSERM U1070, ha diverse esperienze passate con studi che coinvolgono la micro-dialisi per studiare la distribuzione dell'antibiotico nei tessuti sia nell'animale che nell'uomo, compreso il tessuto cerebrale nel ratto e nell'uomo. La raccomandazione della società accademica suggerisce che i pazienti con lesioni cerebrali dovrebbero beneficiare di un monitoraggio multimodale per ottimizzare la loro cura e la perfusione cerebrale. Questo monitoraggio multimodale invasivo consiste nella misurazione della pressione intracranica, della pressione tessutale dell'ossigeno, nella stima del flusso ematico cerebrale mediante Doppler cranico e nel monitoraggio dei parametri ischemici cerebrali mediante microdialisi. Preveniamo anche l'aggressione cerebrale sistemica tra cui l'ipertermia, spiegando la prescrizione di paracetamolo tra un gran numero di pazienti con lesioni cerebrali. Inoltre, per il trattamento di un'ipertensione intracranica, è solitamente necessario predisporre un drenaggio ventricolare esterno (EVD) per consentire il flusso continuo dell'eccesso di liquido cerebrospinale nel ventricolo cerebrale.

Pochi studi condotti sull'uomo hanno mirato a confrontare la distribuzione dei farmaci sia nel liquido cerebrospinale che nel liquido extracellulare cerebrale sebbene sia stabilito che le barriere cerebrali differiscono nella loro permeabilità così come le concentrazioni del farmaco sono diverse tra i compartimenti cerebrali. Pertanto, attraverso il monitoraggio attraverso la microdialisi e/o attraverso l'EVD terapeutico, richiesto dai pazienti cerebrolesi, ci proponiamo nel nostro studio di esplorare la farmacocinetica del paracetamolo nel cervello ECF, nel CSF e nel plasma e di validare nell'uomo il PBPK sviluppato nel ratto.