Внутриопухолевый ипилимумаб плюс внутривенный ниволумаб после резекции рецидивирующей глиобластомы (GlitIpNi)

Критерии включения:

• а) Субъекты должны поставить дату и подпись в утвержденной письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом. b) Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные посещения, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.

  в) гистопатологический диагноз глиобластомы (= глиома центральной нервной системы IV степени ВОЗ); подходят как пациенты с «de novo», так и «вторичной» глиобластомой; пациенты с гистологическим подтверждением глиомы более низкой степени злокачественности (I, II или III степени ВОЗ) и имеющие доказательства трансформации в глиому IV степени ВОЗ при визуализации головного мозга имеют право на участие в исследовании; г) Диагностика рецидива и/или прогрессирования глиобластомы после предшествующего хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом (рецидив/прогрессирование определяется как значительный [по оценке исследователей] рост и/или рецидив массы опухоли глиобластомы на последовательной МРТ мозг); e) Должны присутствовать следующие признаки болезни:

  • Наличие поддающегося измерению опухолевого поражения, характеризующегося усилением гадолиния на Т1-МРТ головного мозга (с диаметром наибольшей длины > 10 мм и диаметром по перпендикуляру > 5 мм);
  • Отсутствие признаков клинически значимого спонтанного внутриопухолевого кровоизлияния на исходной МРТ или в предшествующем анамнезе; f) нет противопоказаний для оценки с помощью МРТ с усилением гадолиния pr FET-PET головного мозга; g) оценка функционального состояния по шкале ECOG 0, 1 или 2; h) интервал не менее 4 месяцев (: 16 недель) после окончания послеоперационной лучевой терапии глиобластомы, если прогрессирование не подтверждено МРТ головного мозга, полученной > 4 недель после первого наблюдения прогрессирования; и с интервалом не менее 4 недель после последнего введения темозоломида; и) отсутствие противопоказаний к нейрохирургическому удалению рецидива глиобластомы; j) мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше; k) разрешение всех острых токсических эффектов предшествующих хирургических процедур, лучевой терапии и темозоломида до уровня 0 или 1 NCI CTCAEv4.0, за исключением алопеции; l) Адекватная функция органов, определяемая следующими критериями:
  • Общий билирубин сыворотки < 1,5 x ВГН (исключаются пациенты с болезнью Жильбера, у которых должен быть билирубин < 2 x ВГН)
  • АСТ и АЛТ <2,5 х верхняя граница нормы (ВГН);
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм³ без поддержки фактора роста
  • Тромбоциты > 75 000 клеток/мм³
  • Гемоглобин ≥9 г/дл (может быть получен путем переливания или поддержки фактора роста)
  • Уровень гормона FT4 в пределах нормы

Критерий исключения:

• предшествующее лечение в рамках исследования ниволумаба и/или ипилимумаба;
• предшествующее лечение таргетной терапией против CTLA-4 или против PD1:-L1;
• желудочно-кишечные расстройства, в том числе:
• Невозможность перорального приема лекарств.

• Необходимость внутривенного питания.

  • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая резекцию желудка.
  • Лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев.
  • Синдромы мальабсорбции.
  • Активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствуют кровавая рвота, гематохезия или мелена в течение последних 3 месяцев без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией;
• наличие ранее существовавшей неконтролируемой артериальной гипертензии, подтвержденной двумя исходными показаниями артериального давления, снятыми с интервалом не менее 1 часа. Базовые показатели систолического артериального давления должны быть ≤140 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического артериального давления должны быть ≤90 мм рт.ст. Пациенты, гипертензия которых контролируется антигипертензивной терапией, имеют право на участие;

• одновременное лечение:

  • В другом терапевтическом клиническом исследовании;
  • Нет необходимости в антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен не допускаются. Терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина не допускается.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием не подходят. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения.
• Субъекты, которым требуется системное лечение либо кортикостероидами (> 16 мг ежедневного эквивалента метилпреднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после включения в исследование. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• активное неконтролируемое судорожное расстройство.
• инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или любая нестабильная аритмия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата. Отсутствие текущего или недавнего (в течение 1 месяца) применения тромболитиков или тромбоэмболических осложнений;
• известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• серьезное неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые могут повлиять на их способность получать исследуемое лечение;
• Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме глиомы), за исключением тех, кого лечили с лечебной целью по поводу рака кожи (кроме меланомы) или рака молочной железы или шейки матки in situ, или тех, кого лечили с лечебной целью по поводу любого другого рака без признаков заболевания в течение 5 лет;
• другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для участия в этом исследовании;
• слабоумие или значительно измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию