Intratumorális Ipilimumab Plus intravénás nivolumab visszatérő glioblasztóma reszekciója után (GlitIpNi)

Bevételi kritériumok:

• a) Az alanyoknak alá kell írniuk és dátummal kell ellátniuk egy jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál alanyellátásnak b) Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett viziteknek, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

  c) Glioblasztóma (= a központi idegrendszer WHO IV. fokozatú glioma) kórszövettani diagnosztikája; a „de novo” és a „szekunder” glioblasztómában szenvedő betegek egyaránt alkalmasak; olyan betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akiknek szövettanilag bizonyított az alacsonyabb fokú gliomája (WHO I., II. vagy III. fokozat), és az agy képalkotó vizsgálata alapján WHO IV. fokozatú gliomává alakultak át; d) A glioblasztóma kiújulásának és/vagy progressziójának diagnosztizálása előzetes műtéti, sugárkezelési és temozolomid kemoterápiás kezelést követően (a kiújulást/progressziót a glioblasztóma tumortömegének szignifikáns növekedése és/vagy kiújulása határozza meg [a vizsgáló értékelése szerint] szekvenciális MRI-n. az agy); e) A betegség következő jellemzőinek jelen kell lenniük:

  • Mérhető daganatos elváltozás jelenléte, amelyet az agy T1-MRI-n a gadolínium fokozódása jellemez (leghosszabb átmérővel > 10 mm és merőleges átmérővel >5 mm-rel);
  • Nincs bizonyíték klinikailag jelentős, spontán tumoron belüli vérzésre a kiindulási MRI-vizsgálaton vagy a korábbi betegségtörténetben; f) Nincs ellenjavallat az agy gadolíniummal javított MRI-vel és FET-PET-tel történő értékelésére; g) 0, 1 vagy 2 ECOG teljesítmény státusz pontszám; h) A glioblasztóma posztoperatív sugárkezelésének befejezése után legalább 4 hónap (16 hét) elteltével, kivéve, ha a progressziót az agy MRI-vizsgálata igazolja, amelyet a progresszió első megfigyelése után több mint 4 héttel végeztek; és legalább 4 hetes időközönként a temozolomid utolsó beadása után; i) Nincs ellenjavallat a glioblastoma recidíva idegsebészeti reszekciójára; j) Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb; k) A korábbi sebészeti beavatkozások, sugárterápia és temozolomid összes akut toxikus hatásának NCI CTCAEv4.0 0 vagy 1 fokozatra történő feloldása, kivéve az alopeciát; l) Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:
  • A teljes szérum bilirubin < 1,5-szerese a normálérték felső határának (azok a Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek bilirubinszintje a normálérték felső határának kétszerese alatt kell legyen)
  • AST és ALT < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN);
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm³ növekedési faktor támogatása nélkül
  • Vérlemezkék > 75 000 sejt/mm³
  • Hemoglobin ≥9 g/dl (amely transzfúzióval vagy növekedési faktor támogatással nyerhető)
  • FT4 hormonszint a normál tartományon belül

Kizárási kritériumok:

• nivolumab és/vagy ipilimumab vizsgálaton végzett előzetes kezelés;
• előzetes kezelés anti-CTLA-4 vagy anti-PD1:-L1 célzott terápiával;
• gyomor-bélrendszeri rendellenességek, beleértve:
• Képtelenség orális gyógyszer szedésére.

• Intravénás táplálék szükségessége.

  • A felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve a gyomor reszekcióját.
  • Aktív peptikus fekélybetegség kezelése az elmúlt 6 hónapban.
  • Malabszorpciós szindrómák.
  • Aktív emésztőrendszeri vérzés, amely nem kapcsolódik a rákhoz, amit hematemesis, hematochezia vagy melena igazolt az elmúlt 3 hónapban, a megszűnés endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált bizonyítéka nélkül;
• a már fennálló, nem kontrollált magas vérnyomás bizonyítéka, amelyet két, legalább 1 órás időközzel mért kiindulási vérnyomásmérés dokumentált. A kiindulási szisztolés vérnyomásértéknek ≤140 Hgmm-nek, a kiindulási diasztolés vérnyomásértéknek pedig ≤90 Hgmm-nek kell lennie. Azok a betegek, akiknek a magas vérnyomását vérnyomáscsökkentő terápiával szabályozzák, jogosultak;

• egyidejű kezelés:

  • Egy másik terápiás klinikai vizsgálatban;
  • Nincs szükség véralvadásgátló kezelésre orális K-vitamin antagonistákkal. Alacsony dózisú antikoagulánsok a központi vénás hozzáférési rendszer átjárhatóságának fenntartásához vagy a mélyvénás trombózis megelőzéséhez nem megengedettek. Kis molekulatömegű heparin terápiás alkalmazása nem megengedett.
• Az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő alanyok nem jogosultak. I-es típusú diabetes mellitusban szenvedők, autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatt csak hormonpótlást igénylő reziduális hypothyreosisban szenvedők, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) jelentkezhetnek.
• Olyan alanyok, akik szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 16 mg napi metilprednizolon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálatba való felvételtől számított 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek.
• aktív kontrollálatlan rohamzavar.
• szívinfarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség vagy bármely instabil aritmia, cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 12 hónapon belül. Nem használtak jelenleg vagy közelmúltban (1 hónapon belül) trombolitikus szert, vagy nem fordult elő thromboemboliás esemény;
• ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) összefüggő betegség;
• súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely rontaná a vizsgálati kezelésben részesülő képességüket;
• rosszindulatú daganat a kórelőzményében (kivéve a gliómát), kivéve azokat, akiket bőrrák (a melanóma kivételével) vagy in situ mell- vagy méhnyakrák miatt gyógyító szándékkal kezeltek, vagy azokat, akiket bármilyen más rák miatt gyógyító szándékkal kezeltek, és 5 évig nem mutattak betegséget;
• egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint túlzott kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételhez vagy a vizsgálati gyógyszer adásához, vagy amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a tanulmányba való belépéshez;
• demencia vagy jelentősen megváltozott mentális állapot, amely megakadályozná a megértést