Ipilimumab intratumoral mais nivolumab intravenoso após a ressecção de glioblastoma recorrente (GlitIpNi)

Critério de inclusão:

• a) Os participantes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado por escrito, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito b) Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias tumorais e outros requisitos do estudo.

  c) Diagnóstico histopatológico de glioblastoma (= glioma grau IV do sistema nervoso central da OMS); ambos os pacientes com glioblastoma "de novo" e "secundário" são elegíveis; os pacientes que têm prova histológica de um glioma de grau inferior (grau I, II ou III da OMS) e têm evidência de transformação para glioma de grau IV da OMS em exames de imagem do cérebro são elegíveis para participação no estudo; d) Diagnóstico de recorrência e/ou progressão de glioblastoma após tratamento anterior com cirurgia, radioterapia e quimioterapia com temozolomida (recorrência/progressão é definida como crescimento significativo [de acordo com a avaliação dos investigadores] e/ou recorrência da massa tumoral de glioblastoma em ressonância magnética sequencial de o cérebro); e) As seguintes características da doença devem estar presentes:

  • Presença de uma lesão tumoral mensurável caracterizada por realce de gadolínio em T1-MRI do cérebro (com diâmetro maior > 10 mm e diâmetro perpendicular > 5 mm);
  • Nenhuma evidência de hemorragia intratumoral espontânea clinicamente relevante na linha de base da ressonância magnética ou na história da doença anterior; f) Sem contra-indicação para avaliação por RM com gadolínio pr FET-PET do cérebro; g) Pontuação do estado de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2; h) Um intervalo de pelo menos 4 meses (: 16 semanas) após o término da radioterapia pós-operatória para glioblastoma, a menos que a progressão seja confirmada em uma ressonância magnética do cérebro obtida > 4 semanas após a primeira observação de progressão; e com intervalo de pelo menos 4 semanas após a última administração de temozolomida; i) Sem contra-indicação para ressecção neurocirúrgica da recidiva do glioblastoma; j) Sexo masculino ou feminino, maior de 18 anos; k) Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de procedimentos cirúrgicos anteriores, radioterapia e temozolomida para NCI CTCAEv4.0 grau 0 ou 1, exceto alopecia; l) Funcionamento adequado dos órgãos conforme definido pelos seguintes critérios:
  • Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN (pacientes com doença de Gilbert isentos que deveriam ter bilirrubina < 2x LSN)
  • AST e ALT < 2,5 x limite superior da normalidade (LSN);
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm³ sem suporte de fator de crescimento
  • Plaquetas > 75 000 células/mm³
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (que pode ser obtida por transfusão ou suporte de fator de crescimento)
  • Níveis de hormônio FT4 dentro da faixa normal

Critério de exclusão:

• tratamento anterior em um teste de nivolumabe e/ou ipilimumabe;
• tratamento prévio com uma terapia direcionada anti-CTLA-4 ou anti-PD1:-L1;
• anormalidades gastrointestinais, incluindo:
• Incapacidade de tomar medicação oral.

• Necessidade de alimentação intravenosa.

  • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo ressecção gástrica.
  • Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses.
  • Síndromes de má absorção.
  • Hemorragia gastrointestinal ativa, não relacionada a câncer, evidenciada por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia;
• evidência de hipertensão descontrolada pré-existente, conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial de linha de base feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da pressão arterial sistólica devem ser ≤140 mm Hg e as leituras basais da pressão arterial diastólica devem ser ≤90 mm Hg. Os pacientes cuja hipertensão é controlada por terapias anti-hipertensivas são elegíveis;

• tratamento concomitante:

  • Em outro ensaio clínico terapêutico;
  • Não há necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Anticoagulantes de baixa dosagem para manutenção da desobstrução do acesso venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda não são permitidos. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular não é permitido.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita não são elegíveis. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever.
• Indivíduos que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteróides (> 16 mg diários equivalentes a metilprednisolona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição no estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• distúrbio convulsivo descontrolado ativo.
• infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de bypass da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou qualquer arritmia instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, nos 12 meses anteriores à administração do medicamento em estudo. Nenhum uso atual ou recente (dentro de 1 mês) de um agente trombolítico ou um evento tromboembólico;
• conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudicaria sua capacidade de receber o tratamento do estudo;
• história de malignidade (exceto glioma), exceto aqueles tratados com intenção curativa para câncer de pele (exceto melanoma) ou câncer in situ de mama ou cervical ou aqueles tratados com intenção curativa para qualquer outro câncer sem evidência de doença por 5 anos;
• outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa transmitir, na opinião do investigador, excesso de risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo;
• demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão