Intratumoral Ipilimumab Plus Intravenøs Nivolumab efter resektion af recidiverende glioblastom (GlitIpNi)

Inklusionskriterier:

• a) Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en godkendt skriftlig informeret samtykkeerklæring i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, som ikke er en del af normal patientpleje. b) Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen.

  c) Histopatologisk diagnose af glioblastom (= WHO grad IV gliom i centralnervesystemet); både patienter med "de novo" og "sekundært" glioblastom er kvalificerede; patienter, der har histologisk bevis for et lavere grad gliom (WHO grad I, II eller III) og har bevis for transformation til WHO grad IV gliom på billeddiagnostik af hjernen er berettiget til undersøgelsesdeltagelse; d) Diagnose af tilbagefald og/eller progression af glioblastom efter forudgående behandling med kirurgi, strålebehandling og temozolomid-kemoterapi (tilbagefald/progression er defineret som signifikant [ifølge investigators vurdering] vækst og/eller recidiv af glioblastom-tumormassen ved sekventiel MR af hjernen); e) Følgende sygdomskarakteristika skal være til stede:

  • Tilstedeværelse af en målbar tumorlæsion, der er karakteriseret ved gadoliniumforstærkning på T1-MRI af hjernen (med en længste diameter på > 10 mm og en vinkelret diameter på > 5 mm);
  • Ingen tegn på klinisk relevant spontan intra-tumorblødning ved baseline MR-billeddannelse eller i tidligere sygdomshistorie; f) Ingen kontraindikation for evaluering ved gadolinium-forstærket MRI pr FET-PET af hjernen; g) ECOG præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2; h) Et interval på mindst 4 måneder (: 16 uger) efter afslutningen af ​​postoperativ strålebehandling for glioblastom, medmindre progression bekræftes på en MRI af hjernen opnået > 4 uger efter den første observation af progression; og med et interval på mindst 4 uger efter den sidste administration af temozolomid; i) Ingen kontraindikation for neurokirurgisk resektion af recidiv af glioblastom; j) Mand eller kvinde, 18 år eller ældre; k) Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kirurgiske procedurer, strålebehandling og temozolomid til NCI CTCAEv4.0 grad 0 eller 1 undtagen alopeci; l) Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:
  • Total serumbilirubin < 1,5 x ULN (patienter med Gilberts sygdom undtaget, som bør have bilirubin < 2x ULN)
  • AST og ALT < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN);
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min.
  • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm³ uden vækstfaktorstøtte
  • Blodplader > 75 000 celler/mm³
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL (som kan opnås ved transfusion eller vækstfaktorstøtte)
  • FT4 hormonniveauer inden for normalområdet

Ekskluderingskriterier:

• forudgående behandling i et nivolumab- og/eller ipilimumab-forsøg;
• forudgående behandling med en anti-CTLA-4 eller anti-PD1:-L1 målrettet terapi;
• gastrointestinale abnormiteter, herunder:
• Manglende evne til at tage oral medicin.

• Krav til intravenøs næring.

  • Tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorption, herunder gastrisk resektion.
  • Behandling for aktiv mavesår i de seneste 6 måneder.
  • Malabsorptionssyndromer.
  • Aktiv gastrointestinal blødning, som ikke er relateret til cancer, som påvist ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi;
• tegn på allerede eksisterende ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger taget med mindst 1 times mellemrum. Baseline systoliske blodtryksmålinger skal være ≤140 mm Hg, og baseline diastoliske blodtryksaflæsninger skal være ≤90 mm Hg. Patienter, hvis hypertension er kontrolleret af antihypertensive terapier, er kvalificerede;

• samtidig behandling:

  • I et andet terapeutisk klinisk forsøg;
  • Intet krav om antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed af central venøs adgang eller forebyggelse af dyb venetrombose er ikke tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin er ikke tilladt.
• Forsøgspersoner med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom er ikke kvalificerede. Personer med type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Forsøgspersoner, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 16 mg dagligt methylprednisolonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studieindskrivning. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• aktiv ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.
• myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens eller enhver ustabil arytmi, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de 12 måneder forud for administration af studiemedicin. Ingen aktuel eller nylig (inden for 1 måned) brug af et trombolytisk middel eller en trombo-embolisk hændelse;
• kendt human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom;
• alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der ville svække deres evne til at modtage undersøgelsesbehandling;
• anamnese med en malignitet (andre end gliom) undtagen dem, der er behandlet med helbredende hensigt for hudkræft (bortset fra melanom) eller in situ bryst- eller livmoderhalskræft eller dem, der er behandlet med helbredende hensigt for enhver anden cancer uden tegn på sygdom i 5 år;
• andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten upassende for optagelse i denne undersøgelse;
• demens eller væsentligt ændret mental status, der ville forhindre forståelsen