Intratumoraal ipilimumab plus intraveneus nivolumab na resectie van recidiverend glioblastoom (GlitIpNi)

Inclusiecriteria:

• a) Proefpersonen moeten een goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen. b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek.

  c) Histopathologische diagnose van glioblastoom (= WHO-graad IV-glioom van het centrale zenuwstelsel); zowel patiënten met "de novo" als "secundair" glioblastoom komen in aanmerking; patiënten die histologisch bewijs hebben van een lagergradig glioom (WHO-graad I, II of III) en bij beeldvorming van de hersenen aanwijzingen hebben voor transformatie naar WHO-graad IV-glioom, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; d) Diagnose van recidief en/of progressie van glioblastoom na eerdere behandeling met chirurgie, radiotherapie en chemotherapie met temozolomide (recidief/progressie wordt gedefinieerd als significante [volgens de beoordeling van de onderzoeker] groei en/of recidief van de glioblastoomtumormassa op sequentiële MRI van de hersenen); e) De volgende ziektekenmerken moeten aanwezig zijn:

  • Aanwezigheid van een meetbare tumorlaesie die wordt gekenmerkt door gadoliniumversterking op T1-MRI van de hersenen (met een langste diameter van > 10 mm en een loodrechte diameter van > 5 mm);
  • Geen bewijs van klinisch relevante spontane intra-tumorbloeding op baseline MRI-beeldvorming of in de voorgeschiedenis van de ziekte; f) Geen contra-indicatie voor evaluatie door gadolinium versterkte MRI pr FET-PET van de hersenen; g) ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1 of 2; h) Een interval van ten minste 4 maanden (: 16 weken) na het einde van de postoperatieve radiotherapie voor glioblastoom, tenzij progressie wordt bevestigd op een MRI van de hersenen verkregen > 4 weken na de eerste observatie van progressie; en met een interval van ten minste 4 weken na de laatste toediening van temozolomide; i) Geen contra-indicatie voor neurochirurgische resectie van het glioblastoomrecidief; j) Man of vrouw, 18 jaar of ouder; k) Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere chirurgische ingrepen, radiotherapie en temozolomide tot NCI CTCAEv4.0 graad 0 of 1 behalve alopecia; l) Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
  • Totaal serumbilirubine < 1,5 x ULN (uitgezonderd patiënten met de ziekte van Gilbert die bilirubine < 2x ULN zouden moeten hebben)
  • ASAT en ALAT < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN);
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm³ zonder groeifactorondersteuning
  • Bloedplaatjes > 75 000 cellen/mm³
  • Hemoglobine ≥9 g/dl (kan worden verkregen door transfusie of groeifactorondersteuning)
  • FT4-hormoonspiegels binnen normaal bereik

Uitsluitingscriteria:

• eerdere behandeling in een nivolumab- en/of ipilimumab-onderzoek;
• eerdere behandeling met een anti-CTLA-4 of anti-PD1:-L1 gerichte therapie;
• gastro-intestinale afwijkingen, waaronder:
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen.

• Vereiste voor intraveneuze voeding.

  • Eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, waaronder maagresectie.
  • Behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden.
  • Malabsorptiesyndromen.
  • Actieve gastro-intestinale bloeding, niet gerelateerd aan kanker, zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van resolutie gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie;
• bewijs van reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn uitgevoerd. De baseline systolische bloeddrukmetingen moeten ≤140 mm Hg zijn en de baseline diastolische bloeddrukmetingen moeten ≤90 mm Hg zijn. Patiënten bij wie de hypertensie onder controle wordt gehouden door antihypertensiva komen in aanmerking;

• gelijktijdige behandeling:

  • In een andere therapeutische klinische proef;
  • Geen behoefte aan antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten. Laaggedoseerde anticoagulantia voor het behoud van de doorgankelijkheid van het centraal veneuze toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose zijn niet toegestaan. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine is niet toegestaan.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte komen niet in aanmerking. Personen met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, mogen zich inschrijven.
• Proefpersonen die systemische behandeling nodig hebben met corticosteroïden (> 16 mg dagelijkse methylprednisolon-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na inschrijving in het onderzoek. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• actieve ongecontroleerde epilepsie.
• myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen of enige onstabiele aritmie, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, binnen de 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geen huidig ​​of recent (binnen 1 maand) gebruik van een trombolyticum of een trombo-embolische gebeurtenis;
• bekende aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte;
• ernstige ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie die hun vermogen om studiebehandeling te krijgen zou belemmeren;
• voorgeschiedenis van een maligniteit (anders dan glioom), behalve degenen die curatief zijn behandeld voor huidkanker (anders dan melanoom) of in situ borst- of baarmoederhalskanker of degenen die curatief zijn behandeld voor enige andere kanker zonder bewijs van ziekte gedurende 5 jaar;
• andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die naar het oordeel van de onderzoeker een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie;
• dementie of een significant veranderde mentale toestand die het begrip zou belemmeren