Ipilimumab intratumorale più nivolumab endovenoso dopo resezione di glioblastoma ricorrente (GlitIpNi)

Criterio di inclusione:

• a) I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non faccia parte della normale cura del soggetto b) I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio.

  c) Diagnosi istopatologica di glioblastoma (= glioma di grado IV OMS del sistema nervoso centrale); entrambi i pazienti con glioblastoma "de novo" e "secondario" sono eleggibili; i pazienti che hanno una prova istologica di un glioma di grado inferiore (grado I, II o III dell'OMS) e hanno evidenza di trasformazione in glioma di grado IV dell'OMS all'imaging del cervello sono idonei per la partecipazione allo studio; d) Diagnosi di recidiva e/o progressione del glioblastoma dopo un precedente trattamento con chirurgia, radioterapia e chemioterapia con temozolomide (la recidiva/progressione è definita come significativa [secondo la valutazione dello sperimentatore] crescita e/o recidiva della massa tumorale del glioblastoma alla risonanza magnetica sequenziale di il cervello); e) Devono essere presenti le seguenti caratteristiche della malattia:

  • Presenza di una lesione tumorale misurabile caratterizzata da aumento del gadolinio su T1-MRI del cervello (con un diametro più lungo di> 10 mm e un diametro perpendicolare di> 5 mm);
  • Nessuna evidenza di emorragia intratumorale spontanea clinicamente rilevante all'imaging MRI al basale o nella precedente storia della malattia; f) Nessuna controindicazione per la valutazione mediante risonanza magnetica con gadolinio pr FET-PET del cervello; g) punteggio del performance status ECOG pari a 0, 1 o 2; h) Un intervallo di almeno 4 mesi (: 16 settimane) dopo la fine della radioterapia postoperatoria per il glioblastoma, a meno che la progressione non sia confermata da una risonanza magnetica cerebrale ottenuta > 4 settimane dopo la prima osservazione della progressione; e con un intervallo di almeno 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di temozolomide; i) nessuna controindicazione alla resezione neurochirurgica della recidiva del glioblastoma; j) maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni; k) Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti procedure chirurgiche, radioterapia e temozolomide al grado NCI CTCAEv4.0 0 o 1 ad eccezione dell'alopecia; l) Adeguata funzionalità degli organi come definita dai seguenti criteri:
  • Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN (pazienti con malattia di Gilbert esenti che dovrebbero avere bilirubina < 2 x ULN)
  • AST e ALT < 2,5 x limite superiore della norma (ULN);
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm³ senza supporto del fattore di crescita
  • Piastrine > 75 000 cellule/mm³
  • Emoglobina ≥9 g/dL (che può essere ottenuta mediante trasfusione o supporto del fattore di crescita)
  • Livelli dell'ormone FT4 entro il range normale

Criteri di esclusione:

• precedente trattamento in uno studio con nivolumab e/o ipilimumab;
• precedente trattamento con una terapia mirata anti-CTLA-4 o anti-PD1:-L1;
• anomalie gastrointestinali tra cui:
• Incapacità di assumere farmaci per via orale.

• Requisiti per l'alimentazione endovenosa.

  • Precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica.
  • Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi.
  • Sindromi da malassorbimento.
  • Sanguinamento gastrointestinale attivo, non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia;
• evidenza di ipertensione incontrollata preesistente come documentata da 2 letture della pressione arteriosa al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture della pressione arteriosa sistolica al basale devono essere ≤140 mm Hg e le letture della pressione arteriosa diastolica al basale devono essere ≤90 mm Hg. Sono ammissibili i pazienti la cui ipertensione è controllata da terapie antipertensive;

• trattamento concomitante:

  • In un altro studio clinico terapeutico;
  • Nessun requisito di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale. Non sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà del dispositivo di accesso venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda. Non è consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare.
• I soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta non sono ammissibili. Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico.
• - Soggetti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 16 mg al giorno di metilprednisolone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• disturbo convulsivo incontrollato attivo.
• infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o qualsiasi aritmia instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Nessun uso attuale o recente (entro 1 mese) di un agente trombolitico o un evento tromboembolico;
• noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
• grave disturbo medico non controllato o infezione attiva che comprometterebbe la loro capacità di ricevere il trattamento dello studio;
• storia di un tumore maligno (diverso dal glioma) ad eccezione di quelli trattati con intento curativo per cancro della pelle (diverso dal melanoma) o carcinoma mammario o cervicale in situ o quelli trattati con intento curativo per qualsiasi altro tumore senza evidenza di malattia per 5 anni;
• altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, conferirebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio;
• demenza o stato mentale significativamente alterato che ne impedirebbe la comprensione