Ipilimumab intra-tumoral plus nivolumab intraveineux après la résection d'un glioblastome récurrent (GlitIpNi)

Critère d'intégration:

• a) Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Cela doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet b) Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude.

  c) Diagnostic histopathologique de glioblastome (= gliome de grade IV de l'OMS du système nerveux central) ; les patients atteints de glioblastome "de novo" et "secondaire" sont éligibles ; les patients qui ont une preuve histologique d'un gliome de grade inférieur (grade I, II ou III de l'OMS) et qui présentent des preuves de transformation en gliome de grade IV de l'OMS à l'imagerie du cerveau sont éligibles pour participer à l'étude ; d) Diagnostic de récidive et/ou de progression du glioblastome suite à un traitement antérieur par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie au témozolomide (la récidive/progression est définie comme une croissance et/ou une récurrence significative [selon l'évaluation des investigateurs] de la masse tumorale du glioblastome à l'IRM séquentielle de le cerveau); e) Les caractéristiques suivantes de la maladie doivent être présentes :

  • Présence d'une lésion tumorale mesurable caractérisée par un rehaussement au gadolinium sur l'IRM T1 du cerveau (avec un diamètre le plus long > 10 mm et un diamètre perpendiculaire > 5 mm) ;
  • Aucune preuve d'hémorragie intra-tumorale spontanée cliniquement pertinente sur l'imagerie IRM de base ou dans les antécédents de maladie ; f) Aucune contre-indication à l'évaluation par IRM au gadolinium pr FET-PET du cerveau ; g) score de statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 ; h) Un intervalle d'au moins 4 mois (: 16 semaines) après la fin de la radiothérapie postopératoire pour le glioblastome sauf si la progression est confirmée sur une IRM du cerveau obtenue > 4 semaines après la première observation de la progression ; et avec un intervalle d'au moins 4 semaines après la dernière administration de témozolomide ; i) Aucune contre-indication à la résection neurochirurgicale de la récidive du glioblastome ; j) Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus ; k) Résolution de tous les effets toxiques aigus des procédures chirurgicales antérieures, de la radiothérapie et du témozolomide au grade 0 ou 1 du NCI CTCAEv4.0, à l'exception de l'alopécie ; l) Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :
  • Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN (patients exempts de la maladie de Gilbert qui devraient avoir une bilirubine < 2x LSN)
  • AST et ALT < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm³ sans prise en charge du facteur de croissance
  • Plaquettes > 75 000 cellules/mm³
  • Hémoglobine ≥9 g/dL (qui peut être obtenue par transfusion ou facteur de croissance)
  • Niveaux d'hormone FT4 dans la plage normale

Critère d'exclusion:

• traitement antérieur dans un essai nivolumab et/ou ipilimumab ;
• traitement antérieur par une thérapie ciblée anti-CTLA-4 ou anti-PD1:-L1 ;
• anomalies gastro-intestinales, y compris :
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale.

• Nécessité d'une alimentation intraveineuse.

  • Procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique.
  • Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois.
  • Syndromes de malabsorption.
  • Saignement gastro-intestinal actif, non lié au cancer, mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ;
• preuve d'une hypertension préexistante non contrôlée, documentée par 2 lectures de tension artérielle de base prises à au moins 1 heure d'intervalle. Les lectures de pression artérielle systolique de base doivent être ≤ 140 mm Hg et les lectures de pression artérielle diastolique de base doivent être ≤ 90 mm Hg. Les patients dont l'hypertension est contrôlée par des traitements antihypertenseurs sont éligibles ;

• traitement concomitant :

  • Dans un autre essai clinique thérapeutique;
  • Pas de nécessité d'anticoagulothérapie avec les antagonistes oraux de la vitamine K. Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité du dispositif d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde ne sont pas autorisés. L'utilisation thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire n'est pas autorisée.
• Les sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ne sont pas éligibles. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 16 mg d'équivalent quotidien de méthylprednisolone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• trouble convulsif actif non contrôlé.
• infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou toute arythmie instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude. Aucune utilisation actuelle ou récente (moins d'un mois) d'un agent thrombolytique ou d'un événement thromboembolique ;
• maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA);
• trouble médical grave non contrôlé ou infection active qui nuirait à leur capacité à recevoir le traitement de l'étude ;
• antécédents d'une tumeur maligne (autre qu'un gliome) sauf ceux traités à visée curative pour un cancer de la peau (autre que le mélanome) ou un cancer in situ du sein ou du col de l'utérus ou ceux traités à visée curative pour tout autre cancer sans signe de maladie depuis 5 ans ;
• autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ;
• démence ou état mental significativement altéré qui empêcherait la compréhension