Intratumorální Ipilimumab Plus Intravenózní Nivolumab po resekci recidivujícího glioblastomu (GlitIpNi)

Kritéria pro zařazení:

• a) Subjekty musí mít podepsaný a datovaný schválený písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To musí být získáno před provedením jakýchkoliv procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt. b) Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie.

  c) Histopatologická diagnóza glioblastomu (= gliom centrálního nervového systému IV. stupně podle WHO); vhodní jsou jak pacienti s „de novo“ tak „sekundárním“ glioblastomem; pacienti, kteří mají histologicky prokázaný gliom nižšího stupně (WHO stupeň I, II nebo III) a mají důkaz pro transformaci na gliom stupně IV podle WHO na zobrazení mozku, jsou způsobilí pro účast ve studii; d) Diagnóza recidivy a/nebo progrese glioblastomu po předchozí léčbě chirurgickou, radiační terapií a chemoterapií temozolomidem (recidiva/progrese je definována jako významný [podle hodnocení vyšetřovatelů] růst a/nebo recidiva masy glioblastomového tumoru na sekvenční MRI mozek); e) Měly by být přítomny následující charakteristiky onemocnění:

  • Přítomnost měřitelné nádorové léze, která je charakterizována zesílením gadolinia na T1-MRI mozku (s nejdelším průměrem > 10 mm a kolmým průměrem > 5 mm);
  • Žádný důkaz klinicky relevantního spontánního intratumorového krvácení na základním zobrazení MRI nebo v předchozí anamnéze onemocnění; f) Žádná kontraindikace pro hodnocení gadoliniem zesílenou MRI pr FET-PET mozku; g) skóre stavu výkonnosti ECOG 0, 1 nebo 2; h) interval nejméně 4 měsíce (: 16 týdnů) po ukončení pooperační radiační terapie glioblastomu, pokud není progrese potvrzena na MRI mozku získaném > 4 týdny po prvním pozorování progrese; a s intervalem alespoň 4 týdnů po posledním podání temozolomidu; i) Žádná kontraindikace pro neurochirurgickou resekci recidivy glioblastomu; j) muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší; k) Řešení všech akutních toxických účinků předchozích chirurgických zákroků, radioterapie a temozolomidu na NCI CTCAEv4.0 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie; l) Přiměřená funkce orgánu, jak je definována následujícími kritérii:
  • Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovou chorobou, kteří by měli mít bilirubin < 2 x ULN)
  • AST a ALT < 2,5 x horní hranice normálu (ULN);
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm³ bez podpory růstovým faktorem
  • Krevní destičky > 75 000 buněk/mm³
  • Hemoglobin ≥9 g/dl (který lze získat transfuzí nebo podporou růstového faktoru)
  • Hladiny hormonu FT4 v normálním rozmezí

Kritéria vyloučení:

• předchozí léčba ve studii nivolumab a/nebo ipilimumab;
• předchozí léčba cílenou terapií anti-CTLA-4 nebo anti-PD1:-L1;
• gastrointestinální abnormality včetně:
• Neschopnost užívat perorální léky.

• Požadavek na nitrožilní výživu.

  • Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně resekce žaludku.
  • Léčba aktivní peptické vředové choroby v posledních 6 měsících.
  • Malabsorpční syndromy.
  • Aktivní gastrointestinální krvácení, nesouvisející s rakovinou, jak bylo prokázáno hematemézou, hematochezií nebo melénou v posledních 3 měsících, bez důkazu vymizení doloženého endoskopií nebo kolonoskopií;
• důkaz preexistující nekontrolované hypertenze, jak je dokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny. Základní hodnoty systolického krevního tlaku musí být ≤140 mm Hg a základní hodnoty diastolického krevního tlaku musí být ≤90 mm Hg. Pacienti, jejichž hypertenze je kontrolována antihypertenzní terapií, jsou způsobilí;

• souběžná léčba:

  • V jiné terapeutické klinické studii;
  • Není nutná antikoagulační léčba perorálními antagonisty vitaminu K. Nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti centrálního žilního vstupu nebo prevenci hluboké žilní trombózy nejsou povoleny. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu není povoleno.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nejsou způsobilé. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit.
• Subjekty vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 16 mg ekvivalentu methylprednisolonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení do studie. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• aktivní nekontrolovaná záchvatová porucha.
• infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo jakákoli nestabilní arytmie, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 12 měsíců před podáním studovaného léku. Žádné současné nebo nedávné (do 1 měsíce) použití trombolytika nebo tromboembolická příhoda;
• známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS);
• závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila jejich schopnost přijímat studijní léčbu;
• anamnéza zhoubného nádoru (jiného než gliom) s výjimkou pacientů léčených s kurativním záměrem pro rakovinu kůže (jiný než melanom) nebo in situ karcinomu prsu nebo děložního čípku nebo pacientů léčených s kurativním záměrem pro jakoukoli jinou rakovinu bez známek onemocnění po dobu 5 let;
• jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do tohoto studia;
• demence nebo výrazně změněný duševní stav, který by bránil porozumění