Intratumoralt Ipilimumab Plus Intravenöst Nivolumab efter resektion av återkommande glioblastom (GlitIpNi)

Inklusionskriterier:

• a) Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas före utförandet av några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård. b) Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien.

  c) Histopatologisk diagnos av glioblastom (= WHO grad IV gliom i centrala nervsystemet); både patienter med "de novo" och "sekundärt" glioblastom är berättigade; patienter som har histologiska bevis på ett gliom av lägre grad (WHO grad I, II eller III) och som har bevis för transformation till WHO-grad IV gliom vid avbildning av hjärnan är berättigade till studiedeltagande; d) Diagnos av glioblastomåterfall och/eller progression efter tidigare behandling med kirurgi, strålbehandling och temozolomidkemoterapi (återfall/progression definieras som signifikant [enligt utredarens bedömning] tillväxt och/eller återfall av glioblastomtumörmassan vid sekventiell MRT av hjärnan); e) Följande sjukdomsegenskaper bör finnas:

  • Närvaro av en mätbar tumörskada som kännetecknas av gadoliniumförstärkning på T1-MRI av hjärnan (med en längsta diameter på > 10 mm och en vinkelrät diameter på > 5 mm);
  • Inga bevis för kliniskt relevanta spontana intratumörblödningar vid baslinje-MR-undersökning eller i tidigare sjukdomshistoria; f) Ingen kontraindikation för utvärdering med gadoliniumförstärkt MRI pr FET-PET av hjärnan; g) ECOG prestandastatuspoäng på 0, 1 eller 2; h) Ett intervall på minst 4 månader (: 16 veckor) efter avslutad postoperativ strålbehandling för glioblastom om inte progression bekräftas på en MRT av hjärnan erhållen > 4 veckor efter den första observationen av progression; och med ett intervall på minst 4 veckor efter den senaste administreringen av temozolomid; i) Ingen kontraindikation för neurokirurgisk resektion av återkommande glioblastom; j) Man eller kvinna, 18 år eller äldre; k) Resolution av alla akuta toxiska effekter av tidigare kirurgiska ingrepp, strålbehandling och temozolomid till NCI CTCAEv4.0 grad 0 eller 1 förutom alopeci; l) Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:
  • Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN (patienter med Gilberts sjukdom undantagna som borde ha bilirubin < 2x ULN)
  • AST och ALAT < 2,5 x övre normalgräns (ULN);
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥60 mL/min
  • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm³ utan stöd för tillväxtfaktorer
  • Blodplättar > 75 000 celler/mm³
  • Hemoglobin ≥9 g/dL (vilket kan erhållas genom transfusion eller tillväxtfaktorstöd)
  • FT4-hormonnivåer inom normalområdet

Exklusions kriterier:

• tidigare behandling i en nivolumab- och/eller ipilimumab-studie;
• tidigare behandling med en anti-CTLA-4 eller anti-PD1:-L1 riktad terapi;
• gastrointestinala abnormiteter inklusive:
• Oförmåga att ta oral medicin.

• Krav på intravenös alimentation.

  • Tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive gastrisk resektion.
  • Behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Aktiv gastrointestinal blödning, som inte är relaterad till cancer, vilket framgår av hematemes, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna utan bevis för upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi;
• bevis på redan existerande okontrollerad hypertoni som dokumenterats genom 2 baslinjeblodtrycksavläsningar tagna med minst 1 timmes mellanrum. Baslinjevärdena för systoliskt blodtryck måste vara ≤140 mm Hg, och baslinjevärdena för diastoliskt blodtryck måste vara ≤90 mm Hg. Patienter vars hypertoni kontrolleras av antihypertensiva terapier är berättigade;

• samtidig behandling:

  • I en annan terapeutisk klinisk prövning;
  • Inget krav på antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister. Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet hos den centrala venåtkomstanordningen eller förhindrande av djup ventrombos är inte tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin är inte tillåtet.
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom är inte berättigade. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts att anmäla sig.
• Patienter som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 16 mg dagliga metylprednisolonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter inskrivningen i studien. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• aktiv okontrollerad anfallsstörning.
• hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypassgraft, symptomatisk kronisk hjärtsvikt eller någon instabil arytmi, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, inom 12 månader före administrering av studieläkemedlet. Ingen aktuell eller nyligen (inom 1 månad) användning av ett trombolytiskt medel eller en trombo-embolisk händelse;
• känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom;
• allvarlig okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som skulle försämra deras förmåga att få studiebehandling;
• historia av en malignitet (annat än gliom) förutom de som behandlats med kurativ avsikt för hudcancer (annat än melanom) eller in situ bröst- eller livmoderhalscancer eller de som behandlats med kurativ avsikt för någon annan cancer utan tecken på sjukdom under 5 år;
• andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens bedömning skulle medföra en för stor risk förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie;
• demens eller väsentligt förändrad mental status som skulle förbjuda förståelsen