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复发性胶质母细胞瘤切除术后瘤内伊匹单抗加静脉纳武单抗 (GlitIpNi)

2023年10月10日 更新者：Bart Neyns、Universitair Ziekenhuis Brussel

复发性胶质母细胞瘤切除术后瘤内 Ipilimumab 联合静脉注射 Nivolumab 的 I 期临床试验

复发性胶质母细胞瘤切除术后瘤内 ipilimumab 联合静脉注射 nivolumab 的 I 期临床试验。

该临床试验的目的是利用联合肿瘤内 CTLA-4 和全身 PD-1 阻断剂的潜在协同作用，同时通过肿瘤内给药阻断 CTLA 的单克隆抗体易普利姆玛将免疫相关毒性增加的风险降至最低。复发性胶质母细胞瘤。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

Nivolumab（OpdivoTM，BMS）是一种人 IgG-4 mAb，可阻断程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，CD279），已在患有各种实体瘤和血液肿瘤的患者中显示出抗肿瘤活性。 Nivolumab 已在 EMA 和/或 FDA 注册用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌 (RCC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和霍奇金淋巴瘤患者。 在 I 期剂量递增临床试验中，nivolumab 对循环淋巴细胞的 PD-1 受体阻断在 0.3 mg/kg 剂量时达到最大。 在晚期黑色素瘤患者中，nivolumab 在 0.1 至 10 mg/kg q2wks 的剂量范围内具有相当的肿瘤反应率。 Nivolumab 进一步开发为 3 mg/kg q2wks 的剂量，并改善了晚期黑色素瘤、NSCL、RCC 和 HNSCC 患者的总生存期。

Ipilimumab（YervoyTM，BMS），一种人 IgG-1 抗 CTLA-4 单克隆抗体，可改善晚期黑色素瘤患者的总体生存期；以及完全切除高危 III 期黑色素瘤后的无复发生存期。 动物模型已经确定了易普利姆玛瘤内给药的安全性和有效性。 CTLA-4 阻断 mAb 的肿瘤内剂量与静脉内给药相比，以 [1:100] 的比例给药，被发现具有相同的抗肿瘤效果，并且全身毒性较低。

ipilimumab (3 mg/kg q3wks x4) 联合 nivolumab (1 mg/kg q3 wks x4 随后 3 mg/kg q2 wks) 进一步提高了晚期黑色素瘤患者的肿瘤反应率和无进展生存期已通过 EMA 和 FDA 注册；这种联合疗法与免疫相关不良事件的发生率较高有关。 Nivolumab 和 ipilimumab 具有不同的免疫机制，可以通过分析血液淋巴细胞中的 TCR 使用来揭示。

在 2015 年和 2016 年 ASCO 年会上介绍了 nivolumab 及其与 ipilimumab 联合治疗复发性胶质母细胞瘤 (CHECKMATE-143) 的初步安全性和活性（20 名患者接受治疗，每组 10 名）。 [15] 所有 nivolumab 相关的 AE 均为 1 级或 2 级。8 名 (80%) nivolumab 加 ipilimumab 治疗的患者经历了 3/4 级 AE。 导致停药的药物相关 AE 仅发生在纳武单抗联合易普利姆玛患者中（n = 5；50%），包括结肠炎、胆囊炎、糖尿病酮症酸中毒、意识模糊和脂肪酶升高。 没有与药物有关的死亡。 基于这些经验，发起人 (BMS) 决定进一步研究纳武利尤单抗作为复发和新诊断的胶质母细胞瘤（CA209-143；CA209-498 和 CA209-548）患者的单一疗法。 最近在以双等位基因错配修复缺陷为特征的复发性胶质母细胞瘤儿童中确定了纳武利尤单抗的抗肿瘤活性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

110

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 比利时
      • Brussels、比利时、1090
        • Universitair Ziekenhuis Brussel

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • a) 受试者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的经批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理一部分的协议相关程序之前获得 b) 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试、肿瘤活检和研究的其他要求。

    c) 胶质母细胞瘤的组织病理学诊断（= WHO IV 级中枢神经系统胶质瘤）； “新发”和“继发性”胶质母细胞瘤患者均符合条件；具有低级别神经胶质瘤（WHO I、I​​I 或 III 级）组织学证据并有脑部影像学转化为 WHO IV 级神经胶质瘤证据的患者有资格参与研究； d) 经手术、放疗和替莫唑胺化疗治疗后胶质母细胞瘤复发和/或进展的诊断（复发/进展定义为 [根据研究者评估] 连续 MRI 上胶质母细胞瘤肿块显着生长和/或复发大脑）; e) 应具有以下疾病特征：

    • 存在可测量的肿瘤病变，其特征是大脑 T1-MRI 上的钆增强（最长直径 > 10 毫米，垂直直径 > 5 毫米）；
    • 基线 MRI 成像或既往病史中没有临床相关自发性肿瘤内出血的证据； f) 没有通过大脑的钆增强 MRI pr FET-PET 进行评估的禁忌症； g) ECOG 体能状态评分为 0、1 或 2； h) 胶质母细胞瘤术后放射治疗结束后至少间隔 4 个月（：16 周），除非在第一次观察进展后 > 4 周后获得的大脑 MRI 确认进展；在最后一次服用替莫唑胺后至少间隔 4 周； i) 胶质母细胞瘤复发的神经外科切除术无禁忌症； j) 男性或女性，年满 18 周岁； k) 除脱发外，所有先前外科手术、放疗和替莫唑胺对 NCI CTCAEv4.0 0 级或 1 级的急性毒性作用的解决； l) 符合以下标准的适当器官功能：
    • 总血清胆红素 < 1.5 x ULN（患有吉尔伯特病但胆红素应 < 2x ULN 的患者除外）
    • AST 和 ALT < 2.5 x 正常上限 (ULN)；
    • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率≥60 mL/min
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm³，无生长因子支持
    • 血小板 > 75 000 个细胞/mm³
    • 血红蛋白≥9 g/dL（可通过输血或生长因子支持获得）
    • FT4 激素水平在正常范围内

排除标准：

  • 纳武单抗和/或易普利姆玛试验的先前治疗；
  • 先前接受过抗 CTLA-4 或抗 PD1:-L1 靶向治疗；
  • 胃肠道异常包括：
  • 无法服用口服药物。

  • 静脉营养的要求。

    • 影响吸收的先前外科手术，包括胃切除术。
    • 在过去 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗。
    • 吸收不良综合征。
    • 与癌症无关的活动性胃肠道出血，如过去 3 个月内的呕血、便血或黑便所证实，但没有内窥镜检查或结肠镜检查记录的消退证据；
  • 至少间隔 1 小时的 2 次基线血压读数所记录的预先存在的不受控制的高血压的证据。 基线收缩压读数必须≤140 mm Hg，基线舒张压读数必须≤90 mm Hg。 高血压通过抗高血压治疗得到控制的患者符合条件；

  • 并发治疗：

    • 在另一项治疗性临床试验中；
    • 无需口服维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗。 不允许使用低剂量抗凝剂来维持中心静脉通路装置的通畅或预防深静脉血栓形成。 不允许使用低分子量肝素进行治疗。
  • 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者不符合条件。 允许患有 I 型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎引起的仅需要激素替代的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）的受试者入组。
  • 在研究登记后 14 天内需要使用皮质类固醇（> 16 毫克每日甲泼尼龙当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。
  • 活动性不受控制的癫痫症。
  • 在研究药物给药前 12 个月内发生过心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭或任何不稳定的心律失常、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 当前或最近（1 个月内）没有使用溶栓剂或血栓栓塞事件；
  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病；
  • 严重的不受控制的医学障碍或活动性感染会损害他们接受研究治疗的能力；
  • 恶性肿瘤病史（神经胶质瘤除外），除了那些以治愈性目的治疗皮肤癌（除黑色素瘤）或原位乳腺癌或宫颈癌或那些以治愈性目的治疗任何其他癌症且没有疾病证据 5 年的人；
  • 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，根据研究者的判断，这些异常会导致与研究参与或研究药物给药相关的过度风险，或者根据研究者的判断，这会使患者不适合参加这项研究；
  • 痴呆或显着改变的精神状态会妨碍理解

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：易普利姆玛+纳武单抗

在此 I 期临床试验中将只预先确定一个研究队列；将采用经典的 I 期“3+3 患者”招募设计来指导患者招募。

Ipilimumab（YervoyTM，50 mg/10 mL）将在神经外科切除手术结束时以 10 mg（2 ml YervoyTM，50 mg/10 mL 小瓶）的注射剂量给药。

将在计划的神经外科切除术前 24 小时内通过静脉途径首次给予 10 mg Nivolumab（OpdivoTM，40 mg/4mL 溶液）。 以下 10 mg nivolumab 给药将在第 15、29、43、57 和 71 天（或如有必要，在预定日期之前或之后最多 ± 3 天）通过 15 分钟静脉输注给药。
药品：Ipilimumab（YervoyTM，50 mg/10 mL 溶液）

Ipilimumab 将在神经外科手术切除程序结束时以 10 mg 的注射剂量给药（：2 ml YervoyTM，50 mg/10mL 小瓶）。

将使用 100 μ 升分配注射器手动进行注射。 二十个针道将在切除腔内衬的脑组织内分配 ipilimumab 溶液。 脑部术前 MRI 怀疑被胶质母细胞瘤细胞侵入但不适合安全切除的区域将被相邻的针道作为目标，通过该区域最深 2 厘米的深度，每个针道将注射 100 μl 的体积（：在将执行总共 20 个针迹）。 这种方法以前曾在 sitimagene ceradovec 的 III 期临床试验中得到应用。

其他名称：
  • Nivolumab（OpdivoTM，40 mg/4 mL 溶液）
药品：Nivolumab（OpdivoTM，40 mg/4mL 溶液）
应在计划的神经外科切除术前 24 小时内通过静脉途径首次给予 10 mg nivolumab。 10 mg nivolumab（OpdivoTM，40 mg/4mL 溶液）将在第 15、29、43、57 和 71 天（或如有必要，在预定日期之前或之后最多 ± 3 天）静脉输注 15 分钟.

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 30 周
估计没有确诊肿瘤的患者的生存期。
长达 30 周
总生存期（OS）
大体时间：平均1年
估计活着的患者的生存期。
平均1年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Universitair Ziekenhuis Brussel

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年11月17日

初级完成 (估计的)

2023年11月17日

研究完成 (估计的)

2023年11月17日

研究注册日期

首次提交

2017年7月17日

首先提交符合 QC 标准的

2017年7月25日

首次发布 (实际的)

2017年7月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年10月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年10月10日

最后验证

2020年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2016-BN-002

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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