Эффективность ингибиторов MEK (траметиниб) и BRAFV600E (дабрафениб) с радиоактивным йодом (RAI) для лечения рефрактерного метастатического дифференцированного рака щитовидной железы (MERAIODE)

Критерии включения:

• Пациенты с раком щитовидной железы фолликулярного происхождения (папиллярный, фолликулярный или низкодифференцированный и их соответствующие варианты)
• Известный положительный результат RAS (NRAS, KRAS или HRAS) или мутация BRAFV600E или K601E (определенная в предыдущем анализе и/или в репрезентативных фиксированных формалином образцах опухолей, залитых в парафин (FFPE), отправленных на центральное тестирование, или в образце биопсии, отправленном на централизованное тестирование ).

• Рефрактерное к радиоактивному йоду заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих пунктов:

  1. Отдаленные метастазы без поглощения радиоактивного йода при посттерапевтическом радиоактивном сканировании
  2. Отдаленные метастазы, выявляющие прогрессирование RECIST в течение 12 месяцев после лечения RAI
• Поддающееся измерению заболевание с по крайней мере одним поражением >/= 1,0 см по наибольшему диаметру для нелимфатического узла или >/= 1,5 см по короткой оси для лимфатического узла, измеренным с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ) без внутривенного введения контраста или магнитно-резонансная томография (МРТ) по RECIST 1.1
• Прогрессирование заболевания по критериям RECIST 1.1 в течение 18 месяцев до начала лечения
• Отсутствие метастатического поражения > 30 мм
• Предыдущая кумулятивная активность радиоактивного йода ≤ 600 мКи (22,2 ГБк)
• Пациенты, возможно, ранее получали либо 1 линию ингибитора тирозинкиназы, либо 1 линию иммунотерапии (за исключением лечения против BRAF или против MEK, такого как сорафениб, дабрафениб, траметиниб и селумитиниб), но должны прекратить лечение в течение 28 дней до начала лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Артериальное давление (АД) ≤ 140/90 мм рт. ст. при скрининге с применением антигипертензивных препаратов или без них и без изменения гипотензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1/день 1
• Клиренс креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта

• Адекватная функция костного мозга при:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
  2. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
  4. Нормальная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5.

• Адекватная функция печени при:

  1. Билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера,
  2. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × ВГН (≤5 × ВГН, если у субъекта есть метастазы в печени).
• Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в моче или сыворотке в течение 7 дней до назначения первого исследуемого препарата. Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение как минимум 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время исследования и в течение не менее 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Также своим потенциальным партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции.
• В случае предыдущего внешнего лучевого облучения все токсические эффекты, связанные с лучевой терапией, должны были разрешиться до степени тяжести <2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v 4.0), за исключением алопеции и бесплодия.
• Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола
• Пациент, связанный с режимом социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

• Недифференцированная или медуллярная (MTC) карцинома щитовидной железы
• Метастазы в головной мозг (включая бессимптомные метастазы в головной мозг)
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы препарата
• Субъекты, имеющие > 1 + протеинурию при тестировании мочи с помощью полосок, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 ч не будут допущены к участию.
• Необходимость локально-регионарного лечения, такого как хирургическое вмешательство, внешнее лучевое облучение или термоабляция при включении
• Предыдущая терапия RAI < 6 месяцев до начала лечения
• Внешнее лучевое облучение < 4 недель до начала лечения
• Загрязнение йодом, определяемое по йодурии в моче ≥ 50 мкг/дл
• Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на всасывание лекарств.
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, выше или равная классу II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы препарата, или сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением и неконтролируемой артериальной гипертензией.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) с интервалом QT (QTc) ≥480 мс
• Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы препарата и любое другое активное кровотечение, коагулопатия или патологическое состояние, которые могут привести к высокому риску кровотечения.
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Активное злокачественное новообразование (за исключением дерматомикоза или окончательно вылеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или мочевого пузыря) в течение последних 24 месяцев
• Любая история или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта безопасно завершить протокол.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с инъекцией рентгеноконтрастного вещества в течение 8 недель до включения в исследование.
• Предыдущая история окклюзии вен сетчатки
• Предыдущая история центральной серьезной ретинопатии
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или к любому из вспомогательных веществ.