Effekten av MEK (Trametinib) och BRAFV600E (Dabrafenib) hämmare med radioaktivt jod (RAI) för behandling av refraktär metastatisk differentierad sköldkörtelcancer (MERAIODE)

Inklusionskriterier:

• Patienter med sköldkörtelkarcinom av follikulärt ursprung (papillärt, follikulärt eller dåligt differentierat och deras respektive varianter)
• Känd positiv RAS (NRAS eller KRAS eller HRAS) eller BRAFV600E eller K601E mutation (fastställd på en tidigare analys och/eller på representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover skickade för central testning eller på ett biopsiprov som skickats för central testning ).

• Radiojod-refraktär sjukdom definierad av minst en av följande punkter:

  1. Fjärrmetastaser utan radiojodupptag på en postterapeutisk radioaktiv skanning
  2. Fjärrmetastaser som avslöjar RECIST-progression inom 12 månader efter en RAI-behandling
• Mätbar sjukdom med minst en lesion >/= 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller >/= 1,5 cm i den korta axeln för en lymfkörtel, uppmätt med spiraldatortomografi (CT) utan iv kontrastinjektion eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST 1.1
• Progressiv sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier inom 18 månader före behandlingsstart
• Frånvaro av metastaserande lesion > 30 mm
• Tidigare kumulerad aktivitet av radioaktivt jod ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Patienter kan ha fått tidigare behandling med antingen 1 linje av tyrosinkinashämmare eller 1 linje av immunterapi (exklusive anti-BRAF- eller anti-MEK-behandling såsom sorafenib, dabrafenib, trametinib och selumitinib) men bör avbrytas behandlingen inom 28 dagar före behandlingsstart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1
• Blodtryck (BP) ≤ 140/90 mm Hg vid screening med eller utan blodtryckssänkande mediciner och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före cykel 1/dag 1
• Kreatininclearance ≥50 ml/min enligt Cockcroft och Gaults formel

• Tillräcklig benmärgsfunktion med:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  3. Trombocytantal ≥100 x 109/L
  4. Normal blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

• Tillräcklig leverfunktion med:

  1. Bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom,
  2. Alkaliskt fosfatas (ALP), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN om patienten har levermetastaser).
• Män eller kvinnor är ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inom 7 dagar före administrering av den första studiebehandlingen. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och i minst 12 månader efter den senaste studiebehandlingen. Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 12 månader efter den senaste studiebehandlingen. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod.
• I händelse av tidigare extern strålstrålning måste alla strålterapirelaterade toxiciteter ha lösts till < Grad 2 svårighetsgrad enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), förutom alopeci och infertilitet.
• Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet
• Patient ansluten till en socialförsäkringsordning eller förmånstagare av densamma

Exklusions kriterier:

• Odifferentierat eller medullärt (MTC) karcinom i sköldkörteln
• Hjärnmetastaser (inklusive asymtomatiska hjärnmetastaser)
• Större operation inom 4 veckor före den första dosen av läkemedel
• Försökspersoner som har > 1 + proteinuri vid testning av urinstickan kommer att genomgå 24 timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24 timmar kommer inte att vara berättigade.
• Behov av lokoregional behandling såsom kirurgi, extern strålstrålning eller termoablation vid inklusion
• Tidigare RAI-behandling < 6 månader innan behandlingsstart
• Extern strålstrålning < 4 veckor före behandlingsstart
• Jodkontamination definieras av en urinjoduri ≥ 50 μg/dl
• Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som enligt utredarens åsikt kan påverka absorptionen av läkemedlen
• Historik av kongestiv hjärtsvikt större eller lika med New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av läkemedel, eller hjärtarytmi förknippad med signifikant kardiovaskulär försämring och okontrollerad hypertoni
• Elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall (QTc)-intervall ≥480 ms
• Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 2 månader före den första dosen av läkemedlet och alla andra aktiva blödningar, koagulopati eller patologiska tillstånd som skulle ge en hög risk för blödning.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Aktiv malignitet (förutom DTC, eller definitivt behandlat melanom insitu, basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller urinblåsan) under de senaste 24 månaderna
• Varje historia av eller samtidigt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra försökspersonens förmåga att på ett säkert sätt slutföra protokollet
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Patienter med en injektion av radiokontrastmedel inom 8 veckor före inskrivning
• Tidigare historia av retinal venocklusion
• Tidigare historia av central allvarlig retinopati
• Känd överkänslighet mot studieläkemedlen eller mot något av hjälpämnena