Wirksamkeit von MEK (Trametinib)- und BRAFV600E (Dabrafenib)-Inhibitoren mit radioaktivem Jod (RAI) zur Behandlung von refraktärem metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs (MERAIODE)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs (papillär, follikulär oder wenig differenziert und deren jeweilige Varianten)
• Bekannte positive RAS- (NRAS oder KRAS oder HRAS) oder BRAFV600E- oder K601E-Mutation (ermittelt anhand einer früheren Analyse und/oder einer repräsentativen, in Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorprobe, die zum zentralen Test eingeschickt wurde, oder einer Biopsieprobe, die zum zentralen Test eingeschickt wurde ).

• Radiojodresistente Erkrankung, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte:

  1. Fernmetastasen ohne Radiojodaufnahme bei einem posttherapeutischen radioaktiven Scan
  2. Fernmetastasen mit RECIST-Progression innerhalb von 12 Monaten nach einer RAI-Behandlung
• Messbare Erkrankung mit mindestens einer Läsion >/= 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder >/= 1,5 cm in der kurzen Achse für einen Lymphknoten, gemessen mit Spiralcomputertomographie (CT) ohne iv-Kontrastinjektion oder Magnetresonanztomographie (MRT) nach RECIST 1.1
• Progressive Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien innerhalb von 18 Monaten vor Beginn der Behandlung
• Fehlen einer metastatischen Läsion > 30 mm
• Vorherige kumulierte Aktivität von radioaktivem Jod ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Behandlung mit entweder 1 Tyrosinkinase-Inhibitor-Linie oder 1 Immuntherapie-Linie (mit Ausnahme von Anti-BRAF- oder Anti-MEK-Behandlungen wie Sorafenib, Dabrafenib, Trametinib und Selumitinib) erhalten, sollten die Behandlung jedoch innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn absetzen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Blutdruck (BP) ≤ 140/90 mm Hg beim Screening mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1
• Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault

• Ausreichende Knochenmarkfunktion mit :

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  2. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
  4. Normale Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

• Ausreichende Leberfunktion mit:

  1. Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom,
  2. Alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Proband Lebermetastasen hat).
• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Außerdem wird ihren Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Im Falle einer früheren externen Bestrahlung müssen alle strahlentherapiebedingten Toxizitäten auf einen Schweregrad von < Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0) abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und Unfruchtbarkeit.
• Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
• Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder davon profitiert

Ausschlusskriterien:

• Undifferenziertes oder medulläres (MTC) Karzinom der Schilddrüse
• Hirnmetastasen (einschließlich asymptomatischer Hirnmetastasen)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Arzneimittels
• Probanden mit > 1 + Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin ≥ 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Notwendigkeit einer lokoregionären Behandlung wie Operation, externe Bestrahlung oder Thermoablation bei Einschluss
• Vorherige RAI-Therapie < 6 Monate vor Beginn der Behandlung
• Externe Bestrahlung < 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Jodkontamination definiert durch eine Jodurie im Urin ≥ 50 μg/dl
• Gastrointestinale Malabsorption oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption der Arzneimittel beeinträchtigen könnte
• Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer oder gleich als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Arzneimittels oder Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung und unkontrolliertem Bluthochdruck
• Elektrokardiogramm (EKG) mit QT-Intervall (QTc)-Intervall ≥480 ms
• Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis des Arzneimittels und andere aktive Blutungen, Koagulopathien oder pathologische Zustände, die ein hohes Blutungsrisiko mit sich bringen würden.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Aktive Malignität (außer DTC oder definitiv behandeltes Melanoma in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate
• Jede Vorgeschichte oder begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Protokoll sicher abzuschließen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit einer Injektion eines Radiokontrastmittels innerhalb von 8 Wochen vor der Aufnahme
• Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
• Vorgeschichte einer zentralen schweren Retinopathie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen der sonstigen Bestandteile