Skuteczność inhibitorów MEK (trametynib) i BRAFV600E (dabrafenib) z radioaktywnym jodem (RAI) w leczeniu opornego na leczenie zróżnicowanego raka tarczycy z przerzutami (MERAIODE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z rakiem tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (brodawkowatym, pęcherzykowym lub słabo zróżnicowanym i ich odpowiednimi wariantami)
• Znana dodatnia mutacja RAS (NRAS lub KRAS lub HRAS) lub BRAFV600E lub K601E (stwierdzona na podstawie wcześniejszej analizy i/lub reprezentatywnych próbek guza utrwalonych w formalinie zatopionych w parafinie (FFPE) przesłanych do badań centralnych lub na próbkach biopsyjnych przesłanych do badań centralnych ).

• Choroba oporna na działanie jodu promieniotwórczego zdefiniowana przez co najmniej jedną z następujących pozycji:

  1. Odległe przerzuty bez wychwytu jodu promieniotwórczego na poterapeutycznym skanie radioaktywnym
  2. Odległe przerzuty ujawniające progresję RECIST w ciągu 12 miesięcy po leczeniu RAI
• Mierzalna choroba z co najmniej jedną zmianą >/= 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż węzeł chłonny lub >/= 1,5 cm w krótkiej osi dla węzła chłonnego, mierzona za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT) bez dożylnego wstrzyknięcia kontrastu lub rezonans magnetyczny (MRI) wg RECIST 1.1
• Postępująca choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 w ciągu 18 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Brak zmiany przerzutowej > 30 mm
• Wcześniejsza skumulowana aktywność radioaktywnego jodu ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni 1 linią inhibitora kinazy tyrozynowej lub 1 linią immunoterapii (z wyłączeniem leczenia anty-BRAF lub anty-MEK, takiego jak sorafenib, dabrafenib, trametynib i selumitynib), ale powinni przerwać leczenie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Ciśnienie krwi (BP) ≤ 140/90 mm Hg podczas badania przesiewowego z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich oraz brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1/dniem 1
• Klirens kreatyniny ≥50 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego z:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
  2. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
  4. Prawidłowa funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5

• Odpowiednia czynność wątroby z:

  1. Bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii lub zespołu Gilberta,
  2. Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × GGN (≤5 × GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby).
• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
• W przypadku wcześniejszego naświetlania wiązką zewnętrzną, wszystkie toksyczności związane z radioterapią muszą ustąpić do stopnia ciężkości < 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), z wyjątkiem łysienia i bezpłodności.
• Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
• Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent

Kryteria wyłączenia:

• Niezróżnicowany lub rdzeniasty (MTC) rak tarczycy
• Przerzuty do mózgu (w tym bezobjawowe przerzuty do mózgu)
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku
• Pacjenci z > 1 + białkomoczem w teście paskowym moczu zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Pacjenci z białkiem w moczu ≥ 1 g/24 h nie zostaną zakwalifikowani.
• Konieczność leczenia lokoregionalnego, takiego jak operacja, napromieniowanie wiązką zewnętrzną lub termoablacja w momencie włączenia
• Wcześniejsza terapia RAI < 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Promieniowanie wiązką zewnętrzną < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
• Zanieczyszczenie jodem określone przez jodurię w moczu ≥ 50 μg/dl
• Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza może wpływać na wchłanianie leków
• Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, większa lub równa klasie II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki leku lub zaburzenia rytmu serca związane z istotnymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
• Elektrokardiogram (EKG) z odstępem QT (QTc) ≥480 ms
• Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew o objętości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku oraz wszelkie inne czynne krwawienia, koagulopatie lub stany patologiczne, które mogą wiązać się z wysokim ryzykiem krwawienia.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Czynna choroba nowotworowa (z wyjątkiem DTC lub definitywnie leczonego czerniaka insitu, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego) w ciągu ostatnich 24 miesięcy
• Jakakolwiek historia lub współistniejąca choroba, która w opinii badacza zagroziłaby zdolności badanego do bezpiecznego ukończenia protokołu
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci, którym wstrzyknięto środek kontrastowy w ciągu 8 tygodni przed włączeniem
• Wcześniejsza historia niedrożności żyły siatkówki
• Wcześniejsza historia centralnej poważnej retinopatii
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub na którąkolwiek substancję pomocniczą