Eficácia dos inibidores de MEK (trametinibe) e BRAFV600E (dabrafenibe) com iodo radioativo (RAI) para o tratamento de câncer de tireoide diferenciado metastático refratário (MERAIODE)

Critério de inclusão:

• Pacientes com carcinoma de tireoide de origem folicular (papilar, folicular ou pouco diferenciado e suas respectivas variantes)
• RAS positivo conhecido (NRAS ou KRAS ou HRAS) ou mutação BRAFV600E ou K601E (determinado em uma análise anterior e/ou em amostras de tumor representativas fixadas em parafina fixadas em formalina (FFPE) enviadas para teste central ou em uma amostra de biópsia enviada para teste central ).

• Doença refratária ao radioiodo definida por pelo menos um dos seguintes itens:

  1. Metástase à distância sem captação de radioiodo em exame radioativo pós-terapêutico
  2. Metástase à distância revelando progressão do RECIST dentro de 12 meses após um tratamento com RAI
• Doença mensurável com pelo menos uma lesão >/= 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou >/= 1,5 cm no eixo curto para um linfonodo, medida com tomografia computadorizada (TC) espiral sem injeção de contraste iv ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST 1.1
• Doença progressiva de acordo com os critérios RECIST 1.1 dentro de 18 meses antes do início do tratamento
• Ausência de lesão metastática > 30mm
• Atividade anterior acumulada de iodo radioativo ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Os pacientes podem ter recebido tratamento anterior com 1 linha de Inibidor de Tirosina Quinase ou 1 linha de imunoterapia (excluindo tratamento anti BRAF ou anti MEK, como sorafenibe, dabrafenibe, trametinibe e selumitinibe), mas devem interromper o tratamento 28 dias antes do início do tratamento
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Pressão arterial (PA) ≤ 140/90 mm Hg na triagem com ou sem medicamentos anti-hipertensivos e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1
• Depuração de creatinina ≥50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault

• Função adequada da medula óssea com:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
  4. Função de coagulação sanguínea normal, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5

• Função hepática adequada com:

  1. Bilirrubina ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert,
  2. Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN se o indivíduo tiver metástases hepáticas).
• Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo na urina ou no soro até 7 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a administração do último tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a última administração do tratamento do estudo. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz.
• No caso de radiação externa anterior, todas as toxicidades relacionadas à radioterapia devem ter sido resolvidas para gravidade < Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v 4.0), exceto alopecia e infertilidade.
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo
• Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo

Critério de exclusão:

• Carcinoma indiferenciado ou medular (CMT) da tireoide
• Metástases cerebrais (incluindo metástases cerebrais assintomáticas)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento
• Indivíduos com > 1 + proteinúria no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥ 1 g/24 h serão inelegíveis.
• Necessidade de tratamento locorregional, como cirurgia, radiação externa ou termoablação na inclusão
• Radioterapia prévia < 6 meses antes do início do tratamento
• Radiação de feixe externo < 4 semanas antes do início do tratamento
• Contaminação por iodo definida por iodúria urinária ≥ 50 μg/dl
• Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa afetar a absorção dos medicamentos
• História de insuficiência cardíaca congestiva maior ou igual à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento ou arritmia cardíaca associada a comprometimento cardiovascular significativo e hipertensão não controlada
• Eletrocardiograma (ECG) com intervalo QT (QTc) intervalo ≥480 mseg
• Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 2 meses antes da primeira dose do medicamento e qualquer outro sangramento ativo, coagulopatia ou condição patológica que confira alto risco de sangramento.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Malignidade ativa (exceto CDT ou melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da bexiga) nos últimos 24 meses
• Qualquer história ou condição médica concomitante que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do sujeito de concluir o protocolo com segurança
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes com uma injeção de agente de radiocontraste dentro de 8 semanas antes da inscrição
• História prévia de oclusão da veia da retina
• História prévia de retinopatia grave central
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes