Werkzaamheid van MEK (Trametinib) en BRAFV600E (Dabrafenib)-remmers met radioactief jodium (RAI) voor de behandeling van refractaire gemetastaseerde gedifferentieerde schildklierkanker (MERAIODE)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met schildkliercarcinoom van folliculaire oorsprong (papillair, folliculair of slecht gedifferentieerd en hun respectievelijke varianten)
• Bekende positieve RAS- (NRAS of KRAS of HRAS) of BRAFV600E- of K601E-mutatie (bepaald op basis van een eerdere analyse en/of op een representatief in formaline gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumormonster verzonden voor centraal onderzoek of op een biopsiemonster verzonden voor centraal onderzoek ).

• Voor radioactief jodium refractaire ziekte gedefinieerd door ten minste een van de volgende items:

  1. Metastase op afstand zonder opname van radioactief jodium op een posttherapeutische radioactieve scan
  2. Metastasen op afstand die RECIST-progressie onthullen binnen 12 maanden na een RAI-behandeling
• Meetbare ziekte met ten minste één laesie >/= 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of >/= 1,5 cm in de korte as voor een lymfeklier, gemeten met spiraal computertomografie (CT) zonder intraveneuze contrastinjectie of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) volgens RECIST 1.1
• Progressieve ziekte volgens RECIST 1.1-criteria binnen 18 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
• Afwezigheid van metastatische laesie > 30 mm
• Eerdere gecumuleerde activiteit van radioactief jodium ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met 1 lijn tyrosinekinaseremmer of 1 lijn immunotherapie (met uitzondering van anti-BRAF- of anti-MEK-behandelingen zoals sorafenib, dabrafenib, trametinib en selumitinib), maar moeten binnen 28 dagen voor het begin van de behandeling stoppen met de behandeling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1
• Bloeddruk (BP) ≤ 140/90 mm Hg bij screening met of zonder antihypertensiva en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1/dag 1
• Creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault

• Adequate beenmergfunctie met:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
  4. Normale bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

• Adequate leverfunctie met:

  1. Bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of het syndroom van Gilbert,
  2. Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN als proefpersoon levermetastasen heeft).
• Mannen of vrouwen van ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling een negatieve urine- of serum β-HCG-zwangerschapstest hebben. Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Ook wordt aanbevolen dat hun vrouwen van een vruchtbare potentiële partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• In het geval van eerdere uitwendige bestraling, moeten alle stralingstherapiegerelateerde toxiciteiten zijn verminderd tot < Graad 2 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), behalve alopecia en onvruchtbaarheid.
• Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven
• Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan

Uitsluitingscriteria:

• Ongedifferentieerd of medullair (MTC) carcinoom van de schildklier
• Hersenmetastasen (inclusief asymptomatische hersenmetastasen)
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel
• Proteïnurie van proefpersonen met > 1 + proteïnurie bij urinepeilstoktesten zal 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥ 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
• Noodzaak van locoregionale behandeling zoals chirurgie, uitwendige bestraling of thermoablatie bij opname
• Eerdere RAI-therapie < 6 maanden voor aanvang van de behandeling
• Uitwendige bestraling < 4 weken voor aanvang van de behandeling
• Jodiumverontreiniging gedefinieerd door een urine-jodurie ≥ 50 μg/dl
• Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van de geneesmiddelen kan beïnvloeden
• Geschiedenis van congestief hartfalen groter dan of gelijk aan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het geneesmiddel, of hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen en ongecontroleerde hypertensie
• Elektrocardiogram (ECG) met QT-interval (QTc) interval ≥480 msec
• Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel en elke andere actieve bloeding, coagulopathie of pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding zou opleveren.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Actieve maligniteit (behalve DBC, of ​​definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de baarmoederhals of blaas) in de afgelopen 24 maanden
• Elke voorgeschiedenis van of bijkomende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om het protocol veilig te voltooien in gevaar zou brengen
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten met een injectie met radiocontrastmiddel binnen 8 weken voorafgaand aan inschrijving
• Voorgeschiedenis van occlusie van de retinale ader
• Voorgeschiedenis van centrale ernstige retinopathie
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor één van de hulpstoffen