MEK (Trametinib) 和 BRAFV600E (Dabrafenib) 抑制剂与放射性碘 (RAI) 治疗难治性转移性分化型甲状腺癌的疗效 (MERAIODE)

纳入标准：

• 滤泡性甲状腺癌患者（乳头状、滤泡状或低分化及其各自的变异型）
• 已知的阳性 RAS（NRAS 或 KRAS 或 HRAS）或 BRAFV600E 或 K601E 突变（根据之前的分析和/或送去中央检测的代表性福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本或送去中央检测的活检样本确定） ).

• 由以下至少一项定义的放射性碘难治性疾病：

  1. 治疗后放射性扫描显示无放射性碘摄取的远处转移
  2. RAI 治疗后 12 个月内出现远处转移并显示 RECIST 进展
• 可测量的疾病，非淋巴结至少有一处病灶的最长直径 >/= 1.0 cm，或淋巴结的短轴 >/= 1.5 cm，使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 进行测量，无需静脉注射造影剂或符合 RECIST 1.1 的磁共振成像 (MRI)
• 开始治疗前 18 个月内根据 RECIST 1.1 标准进行的疾病进展
• 无转移病灶 > 30mm
• 以前的放射性碘累积活度≤ 600 mCi (22.2GBq)
• 患者可能接受过 1 线酪氨酸激酶抑制剂或 1 线免疫治疗（不包括抗 BRAF 或抗 MEK 治疗，如索拉非尼、达拉非尼、曲美替尼和司美替尼），但应在治疗开始前 28 天内停止治疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
• 血压 (BP) ≤ 140/90 mm Hg 在筛选时使用或不使用抗高血压药物，并且在第 1 周期/第 1 天之前的 1 周内抗高血压药物没有变化
• 根据 Cockcroft 和 Gault 公式，肌酐清除率≥50 mL/min

• 足够的骨髓功能：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L
  2. 血红蛋白≥9.0 g/dL
  3. 血小板计数≥100×109/L
  4. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 证明凝血功能正常

• 足够的肝功能：

  1. 胆红素≤1.5 × 正常上限 (ULN)，非结合高胆红素血症或吉尔伯特综合征除外，
  2. 碱性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤3 × ULN（如果受试者有肝转移，则≤5 × ULN）。
• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性
• 有生育能力的女性在接受首次研究治疗之前 7 天内的尿液或血清 β-HCG 妊娠试验必须呈阴性。 有生育潜力的性活跃女性必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 12 个月内使用高效避孕方法。 性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 12 个月内使用避孕套。 此外，建议他们的生育潜在伴侣的女性使用高效的避孕方法。
• 如果之前接受过外照射，除脱发和不孕症外，所有与放射治疗相关的毒性必须根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v 4.0) 解决到 < 2 级严重程度。
• 提供书面知情同意的自愿协议以及遵守协议所有方面的意愿和能力
• 隶属于社会保障制度或受益人的患者

排除标准：

• 甲状腺未分化或髓样 (MTC) 癌
• 脑转移（包括无症状脑转移）
• 首次给药前 4 周内进行过大手术
• 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1 + 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白 ≥ 1 g/24 h 的受试者将不合格。
• 入院时需要局部治疗，例如手术、外照射或热消融
• 既往 RAI 治疗 < 开始治疗前 6 个月
• 开始治疗前 < 4 周的外照射
• 尿碘量 ≥ 50 μg/dl 定义的碘污染
• 胃肠道吸收不良或研究者认为可能影响药物吸收的任何其他情况
• 大于或等于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或首次给药后 6 个月内的中风，或与显着心血管损害和未控制的高血压相关的心律失常
• QT 间期 (QTc) 间期≥480 毫秒的心电图 (ECG)
• 首次给药前 2 个月内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）和任何其他活动性出血、凝血功能障碍或会导致高出血风险的病理状况。
• 需要全身治疗的活动性感染
• 过去 24 个月内的活动性恶性肿瘤（DTC 除外，或已明确治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或宫颈或膀胱原位癌）
• 研究者认为会损害受试者安全完成方案的能力的任何病史或伴随的医疗状况
• 怀孕或哺乳的女性
• 入组前 8 周内注射过放射造影剂的患者
• 既往有视网膜静脉阻塞史
• 既往有中枢性严重视网膜病变病史
• 已知对研究药物或任何赋形剂过敏