Eficacia de los inhibidores de MEK (trametinib) y BRAFV600E (dabrafenib) con yodo radiactivo (RAI) para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado metastásico refractario (MERAIODE)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma de tiroides de origen folicular (papilar, folicular o poco diferenciado y sus respectivas variantes)
• RAS positivo conocido (NRAS o KRAS o HRAS) o mutación BRAFV600E o K601E (determinada en un análisis previo y/o en muestras tumorales representativas fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE) enviadas para pruebas centrales o en una muestra de biopsia enviada para pruebas centrales) ).

• Enfermedad refractaria al yodo radiactivo definida por al menos uno de los siguientes ítems:

  1. Metástasis a distancia sin captación de yodo radiactivo en una gammagrafía radiactiva posterapéutica
  2. Metástasis a distancia que revela progresión RECIST dentro de los 12 meses posteriores a un tratamiento con RAI
• Enfermedad medible con al menos una lesión >/= 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o >/= 1,5 cm en el eje corto para un ganglio linfático, medido con tomografía computarizada (TC) espiral sin inyección de contraste intravenoso o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST 1.1
• Enfermedad progresiva según los criterios RECIST 1.1 en los 18 meses anteriores al inicio del tratamiento
• Ausencia de lesión metastásica > 30mm
• Actividad previa acumulada de yodo radiactivo ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con 1 línea de inhibidor de tirosina quinasa o 1 línea de inmunoterapia (excluyendo el tratamiento anti BRAF o anti MEK como sorafenib, dabrafenib, trametinib y selumitinib), pero deben suspender el tratamiento dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Presión arterial (PA) ≤ 140/90 mm Hg en la selección con o sin medicamentos antihipertensivos y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Ciclo 1/Día 1
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min según fórmula de Cockcroft y Gault

• Función adecuada de la médula ósea con:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
  2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
  4. Función normal de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5

• Función hepática adecuada con:

  1. Bilirrubina ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (ULN), excepto por hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert,
  2. Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN si el sujeto tiene metástasis en el hígado).
• Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz.
• En caso de radiación de haz externo previa, todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia deben haberse resuelto a < Grado 2 de gravedad según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v 4.0), excepto la alopecia y la infertilidad.
• Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo
• Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo

Criterio de exclusión:

• Carcinoma indiferenciado o medular (MTC) de tiroides
• Metástasis cerebrales (incluyendo metástasis cerebrales asintomáticas)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco
• Los sujetos que tengan > 1 + proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 h para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina ≥ 1 g/24 h no serán elegibles.
• Necesidad de tratamiento locorregional como cirugía, radiación de haz externo o termoablación en la inclusión
• Terapia RAI previa < 6 meses antes del inicio del tratamiento
• Radiación de haz externo < 4 semanas antes del inicio del tratamiento
• Contaminación por yodo definida por una yoduria urinaria ≥ 50 μg/dl
• Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que a juicio del investigador pueda afectar la absorción de los fármacos
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor o igual que la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco, o arritmia cardíaca asociada con deterioro cardiovascular significativo e hipertensión no controlada
• Electrocardiograma (ECG) con intervalo QT (QTc) intervalo ≥480 ms
• Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco y cualquier otro sangrado activo, coagulopatía o condición patológica que confiera un alto riesgo de sangrado.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Neoplasia maligna activa (excepto DTC, o melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga) en los últimos 24 meses
• Cualquier antecedente o condición médica concomitante que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del sujeto para completar el protocolo de manera segura.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con una inyección de agente de radiocontraste dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción
• Historia previa de oclusión de la vena retiniana
• Historia previa de retinopatía central grave
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes