Effekten av MEK (Trametinib) og BRAFV600E (Dabrafenib) hemmere med radioaktivt jod (RAI) for behandling av refraktær metastatisk differensiert skjoldbruskkreft (MERAIODE)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med skjoldbruskkarsinom av follikulær opprinnelse (papillær, follikulær eller dårlig differensiert og deres respektive varianter)
• Kjent positiv RAS (NRAS eller KRAS eller HRAS) eller BRAFV600E eller K601E mutasjon (bestemt på en tidligere analyse og/eller på en representativ formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøver sendt til sentral testing eller på en biopsiprøve sendt til sentral testing ).

• Radiojod-refraktær sykdom definert av minst ett av følgende punkt:

  1. Fjernmetastaser uten radiojodopptak på en postterapeutisk radioaktiv skanning
  2. Fjernmetastaser som avslører RECIST-progresjon innen 12 måneder etter en RAI-behandling
• Målbar sykdom med minst en lesjon >/= 1,0 cm i lengste diameter for en ikke-lymfeknute eller >/= 1,5 cm i kortaksen for en lymfeknute, målt med spiral computertomografi (CT) uten iv kontrastinjeksjon eller magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til RECIST 1.1
• Progressiv sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier innen 18 måneder før behandlingsstart
• Fravær av metastatisk lesjon > 30 mm
• Tidligere kumulert aktivitet av radioaktivt jod ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Pasienter kan ha mottatt tidligere behandling med enten 1 linje med tyrosinkinasehemmer eller 1 linje med immunterapi (unntatt anti-BRAF- eller anti-MEK-behandling som sorafenib, dabrafenib, trametinib og selumitinib), men bør avbrytes innen 28 dager før behandlingsstart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Blodtrykk (BP) ≤ 140/90 mm Hg ved screening med eller uten antihypertensive medisiner og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1/dag 1
• Kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon med:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  3. Blodplateantall ≥100 x 109/L
  4. Normal blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

• Tilstrekkelig leverfunksjon med:

  1. Bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom,
  2. Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN hvis pasienten har levermetastaser).
• Menn eller kvinner er ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest innen 7 dager før administrering av den første studiebehandlingen. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 12 måneder etter siste studiebehandling. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 12 måneder etter siste studiebehandling. Det anbefales også at deres kvinner i en fruktbar potensiell partner bruker en svært effektiv prevensjonsmetode.
• I tilfelle av tidligere ekstern strålestråling, må all stråleterapirelatert toksisitet ha løst seg til < Grad 2 alvorlighetsgrad i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), bortsett fra alopecia og infertilitet.
• Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen
• Pasient tilknyttet et trygderegime eller mottaker av samme

Ekskluderingskriterier:

• Udifferensiert eller medullært (MTC) karsinom i skjoldbruskkjertelen
• Hjernemetastaser (inkludert asymptomatiske hjernemetastaser)
• Større operasjon innen 4 uker før første dose medikament
• Personer som har > 1 + proteinuri ved urinprøvepinnen vil gjennomgå 24 timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
• Behov for lokoregional behandling som kirurgi, ekstern strålestråling eller termoablasjon ved inklusjon
• Tidligere RAI-behandling < 6 måneder før behandlingsstart
• Ekstern strålestråling < 4 uker før behandlingsstart
• Jodforurensning definert av en urinjoduri ≥ 50 μg/dl
• Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening kan påvirke absorpsjonen av legemidlene
• Anamnese med kongestiv hjertesvikt større eller lik New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av medikamentet, eller hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse og ukontrollert hypertensjon
• Elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall (QTc)-intervall ≥480 msek.
• Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 2 måneder før den første dosen av medikamentet og enhver annen aktiv blødning, koagulopati eller patologisk tilstand som vil gi høy risiko for blødning.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Aktiv malignitet (unntatt DTC, eller definitivt behandlet melanom insitu, basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller blæren) i løpet av de siste 24 månedene
• Enhver historie med eller samtidig medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere forsøkspersonens evne til å fullføre protokollen på en sikker måte
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Pasienter med en injeksjon av radiokontrastmiddel innen 8 uker før registrering
• Tidligere historie med retinal veneokklusjon
• Tidligere historie med sentral alvorlig retinopati
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller overfor noen av hjelpestoffene