Efficacité des inhibiteurs MEK (trametinib) et BRAFV600E (dabrafenib) avec iode radioactif (RAI) pour le traitement du cancer de la thyroïde différencié métastatique réfractaire (MERAIODE)

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un carcinome thyroïdien d'origine folliculaire (papillaire, folliculaire ou peu différencié et leurs variantes respectives)
• Mutation RAS (NRAS ou KRAS ou HRAS) ou BRAFV600E ou K601E positive connue (déterminée sur une analyse précédente et/ou sur des échantillons représentatifs de tumeurs incluses dans la paraffine fixée au formol (FFPE) envoyés pour un test central ou sur un échantillon de biopsie envoyé pour un test central ).

• Maladie réfractaire à l'iode radioactif définie par au moins un des éléments suivants :

  1. Métastase à distance sans captation d'iode radioactif sur un scanner radioactif post-thérapeutique
  2. Métastase à distance révélant une progression RECIST dans les 12 mois suivant un traitement RAI
• Maladie mesurable avec au moins une lésion >/= 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou >/= 1,5 cm dans le petit axe pour un ganglion lymphatique, mesurée par tomodensitométrie (TDM) en spirale sans injection intraveineuse de produit de contraste ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST 1.1
• Maladie évolutive selon les critères RECIST 1.1 dans les 18 mois précédant le début du traitement
• Absence de lésion métastatique > 30mm
• Activité cumulée antérieure de l'iode radioactif ≤ 600 mCi (22,2GBq)
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec 1 ligne d'inhibiteur de tyrosine kinase ou 1 ligne d'immunothérapie (à l'exclusion des traitements anti-BRAF ou anti-MEK tels que sorafenib, dabrafenib, trametinib et sélumitinib) mais doivent arrêter le traitement dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Pression artérielle (TA) ≤ 140/90 mm Hg au dépistage avec ou sans antihypertenseurs et aucun changement d'antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1/jour 1
• Clairance de la créatinine ≥50 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault

• Fonction adéquate de la moelle osseuse avec :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  3. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
  4. Fonction de coagulation sanguine normale comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5

• Fonction hépatique adéquate avec :

  1. Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée ou le syndrome de Gilbert,
  2. Phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × LSN (≤5 × LSN si le sujet a des métastases hépatiques).
• Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. En outre, il est recommandé à leurs femmes de partenaire potentiel de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace.
• En cas de radiothérapie externe antérieure, toutes les toxicités liées à la radiothérapie doivent être résolues à une gravité < Grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v 4.0), à l'exception de l'alopécie et de l'infertilité.
• Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci

Critère d'exclusion:

• Carcinome indifférencié ou médullaire (MTC) de la thyroïde
• Métastases cérébrales (y compris les métastases cérébrales asymptomatiques)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament
• Les sujets ayant> 1 + protéinurie lors d'un test de bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 h pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets avec des protéines urinaires ≥ 1 g/24 h ne seront pas éligibles.
• Nécessité d'un traitement locorégional tel que la chirurgie, la radiothérapie externe ou la thermoablation à l'inclusion
• Traitement RAI antérieur < 6 mois avant le début du traitement
• Radiothérapie externe < 4 semaines avant le début du traitement
• Contamination en iode définie par une iodurie urinaire ≥ 50 μg/dl
• Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter l'absorption des médicaments
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure ou égale à la classe II de la New York Heart association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose de médicament, ou arythmie cardiaque associée à une déficience cardiovasculaire importante et à une hypertension non contrôlée
• Électrocardiogramme (ECG) avec intervalle QT (QTc) ≥480 msec
• Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 2 mois précédant la première dose de médicament et tout autre saignement actif, coagulopathie ou état pathologique qui conférerait un risque élevé de saignement.
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Malignité active (à l'exception du DTC ou du mélanome in situ définitivement traité, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vessie) au cours des 24 derniers mois
• Tout antécédent ou condition médicale concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du sujet à terminer le protocole en toute sécurité
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Patients ayant reçu une injection d'agent de radiocontraste dans les 8 semaines précédant l'inscription
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne
• Antécédents de rétinopathie centrale grave
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à l'un des excipients