Effekten af ​​MEK (Trametinib) og BRAFV600E (Dabrafenib) hæmmere med radioaktivt jod (RAI) til behandling af refraktær metastatisk differentieret skjoldbruskkirtelkræft (MERAIODE)

Inklusionskriterier:

• Patienter med skjoldbruskkirtelkarcinom af follikulær oprindelse (papillær, follikulær eller dårligt differentieret og deres respektive varianter)
• Kendt positiv RAS (NRAS eller KRAS eller HRAS) eller BRAFV600E eller K601E mutation (bestemt på en tidligere analyse og/eller på en repræsentativ formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve sendt til central testning eller på en biopsiprøve sendt til central testning ).

• Radiojod-refraktær sygdom defineret ved mindst én af følgende punkter:

  1. Fjernmetastaser uden radiojodoptagelse på en postterapeutisk radioaktiv skanning
  2. Fjernmetastaser, der afslører RECIST-progression inden for 12 måneder efter en RAI-behandling
• Målbar sygdom med mindst en læsion >/= 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller >/= 1,5 cm i den korte akse for en lymfeknude, målt med spiral computertomografi (CT) uden iv kontrastinjektion eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ifølge RECIST 1.1
• Progressiv sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier inden for 18 måneder før påbegyndelse af behandling
• Fravær af metastatisk læsion > 30 mm
• Tidligere kumuleret aktivitet af radioaktivt jod ≤ 600 mCi (22,2 GBq)
• Patienter kan have modtaget tidligere behandling med enten 1 linje tyrosinkinasehæmmer eller 1 linje af immunterapi (undtagen anti-BRAF- eller anti-MEK-behandling såsom sorafenib, dabrafenib, trametinib og selumitinib), men bør være ude af behandlingen inden for 28 dage før behandlingsstart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Blodtryk (BP) ≤ 140/90 mm Hg ved screening med eller uden antihypertensiv medicin og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1/dag 1
• Kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  2. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L
  4. Normal blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

• Tilstrækkelig leverfunktion med:

  1. Bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) bortset fra ukonjugeret hyperbilirubinæmi eller Gilberts syndrom,
  2. Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN, hvis patienten har levermetastaser).
• Mænd eller kvinder er ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inden for 7 dage før administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Det anbefales også, at deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode.
• I tilfælde af tidligere ekstern strålebestråling skal alle strålebehandlingsrelaterede toksiciteter være forsvundet til < Grade 2 sværhedsgrad ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v 4.0), undtagen alopeci og infertilitet.
• Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen
• Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme

Ekskluderingskriterier:

• Udifferentieret eller medullært (MTC) karcinom i skjoldbruskkirtlen
• Hjernemetastaser (herunder asymptomatiske hjernemetastaser)
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis lægemiddel
• Forsøgspersoner, der har > 1 + proteinuri ved urinstikprøve, vil gennemgå 24 timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil være udelukket.
• Behov for lokoregional behandling såsom kirurgi, ekstern strålestråling eller termoablation ved inklusion
• Tidligere RAI-behandling < 6 måneder før behandlingsstart
• Ekstern strålestråling < 4 uger før behandlingsstart
• Jodkontaminering defineret ved en urinjoduri ≥ 50 μg/dl
• Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kan påvirke absorptionen af ​​lægemidlerne
• Anamnese med kongestiv hjerteinsufficiens større eller lig med New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af lægemidlet, eller hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse og ukontrolleret hypertension
• Elektrokardiogram (EKG) med QT-interval (QTc)-interval ≥480 msek.
• Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 2 måneder før den første dosis af lægemidlet og enhver anden aktiv blødning, koagulopati eller patologisk tilstand, der ville medføre en høj risiko for blødning.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Aktiv malignitet (undtagen DTC, eller endeligt behandlet melanom insitu, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller blæren) inden for de seneste 24 måneder
• Enhver historie med eller samtidig medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville kompromittere forsøgspersonens evne til sikkert at fuldføre protokollen
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter med en injektion af radiokontrastmiddel inden for 8 uger før indskrivning
• Tidligere historie med retinal veneokklusion
• Tidligere historie med central alvorlig retinopati
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller over for et eller flere af hjælpestofferne