Протокол GELLC-7: Ибрутиниб с последующей консолидацией ибрутиниба в комбинации с офатумумабом

Критерии включения:

• Взрослые пациенты с ранее нелеченным ХЛЛ или СЛЛ, определенными в соответствии с критериями IWCLL (Hallek, 2008).
• Должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия.
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия, и он должен быть в состоянии соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Должен иметь документально подтвержденный диагноз ХЛЛ или СЛЛ [Руководство IWCLL по диагностике и лечению ХЛЛ (Hallek, 2008)], соответствующий хотя бы одному из следующих критериев:

Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.

массивный (т. > 6 см ниже края левой реберной дуги) или прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.

Массивные узлы (т.е. > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.

Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов (LDT) менее 6 месяцев.

Минимум любого из следующих симптомов, связанных с заболеванием: непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев, значительная утомляемость (т. е. ECOG PS 2; не может работать или выполнять обычные действия), лихорадка выше 38,0° C или 100,5F в течение 2 или более недель без других признаков инфекции или ночная потливость в течение более 1 месяца без признаков инфекции

• Физически здоровые пациенты, определяемые как CIRS < 6 (шкала CIRS, Приложение E).
• Должен иметь балл статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
• Все сексуально активные субъекты, способные к размножению (мужчины и женщины), в ходе исследования должны использовать высокоэффективные методы контрацепции. Эти ограничения применяются в течение 12 месяцев после приема последней дозы офатумумаба или 3 месяцев после приема последней дозы ибрутиниба, в зависимости от того, что наступит позже. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

Полное воздержание, если оно соответствует типичному и предпочтительному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарный метод, овуляционный, симптотермический и постовуляционный методы] и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции).

Женская стерилизация определяется как хирургическая гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до исследуемого лечения (простая овариэктомия не соответствует определению женской стерилизации).

Мужская стерилизация (не менее чем за шесть месяцев до скрининга). Мужчина, перенесший вазэктомию, должен быть единственным партнером, являющимся объектом исследования.

Комбинация двух из следующих методов (a+b или a+c или b+c):

1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных контрацептивов или других методов гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальные гормональные контрацептивы. Если используются оральные контрацептивы, женщины должны принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум трех месяцев до начала приема исследуемого препарата.
2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).

3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или цервикальный колпачок (цервикальная/сводчатая диафрагма или колпачок) с пеной/гелем/пленкой/спермицидным кремом/вагинальным суппозиторием.

   • Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. Женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины без предшествующей гистерэктомии или у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев. Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 или более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана другими причинами, включая предшествующую химиотерапию, прием антиэстрогенов или подавление функции яичников.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ХЛЛ или СЛЛ.
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают пациенту подписать форму информированного согласия.
• Системная инфекция, которая не разрешилась до начала исследуемого лечения, несмотря на адекватную противоинфекционную терапию.
• Беременные или кормящие самки.
• Участие в любом клиническом исследовании или прием любой исследуемой терапии в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС), подтвержденное цитологией или визуализацией спинномозговой жидкости.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме ХЛЛ, если у пациента не было заболевания в течение ≥ 3 лет.

Исключения включают следующее:

Базально-клеточная карцинома кожи Плоскоклеточная карцинома кожи Карцинома in situ шейки матки Карцинома in situ молочной железы Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (стадия TNM T1a или T1b)

• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и/или вирус гепатита С (ВГС).
• Любая из следующих лабораторных аномалий:

Креатинин сыворотки ≥ 2 x ULN или расчетная скорость клубочковой фильтрации (Cockroft-GaultAppendix C) ≤ 40 мл/мин/1,73 м2 Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1,0 х 109/л, за исключением случаев вторичного поражения костного мозга ХЛЛ.

Количество тромбоцитов <100 000/мм3 или <50 000/мм3, если поражение костного мозга не зависит от трансфузионной поддержки в любой ситуации Аспартатаминотрансфераза сыворотки (АСТ)/глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) или аланинтрансаминаза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) >3-кратный верхний предел нормы (ВГН).

Общий билирубин в сыворотке > 1,5 х ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера.

• Наличие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении.
• Трансформация болезни [т.е. Синдром Рихтера (лимфомы) или пролимфоцитарный лейкоз.
• Серьезная операция в течение последних 28 дней до регистрации.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения.
• Текущее активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм ибрутиниба в капсулах или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.