Protokół GELLC-7: Ibrutynib, a następnie konsolidacja Ibrutynibu w skojarzeniu z Ofatumumabem

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli pacjenci z wcześniej nieleczoną CLL lub SLL zdefiniowaną zgodnie z kryteriami IWCLL (Hallek, 2008).
• Musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody i musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.
• Musi mieć udokumentowane rozpoznanie CLL lub SLL [wytyczne IWCLL dotyczące diagnozy i leczenia CLL (Hallek, 2008)] spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub małopłytkowości.

Masywny (tj. > 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego) lub postępującą lub objawową splenomegalię.

Masywne węzły (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia.

Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwajania limfocytów (LDT) krótszym niż 6 miesięcy.

Co najmniej jeden z następujących objawów związanych z chorobą: niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy, znaczne zmęczenie (tj. ECOG PS 2; niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności), gorączka powyżej 38,0°C C lub 100,5 F przez 2 lub więcej tygodni bez innych objawów infekcji lub nocne poty przez ponad 1 miesiąc bez objawów infekcji

• Sprawni fizycznie pacjenci zdefiniowani jako CIRS < 6 (skala CIRS, załącznik E).
• Musi mieć ocenę stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Wszystkie aktywne seksualnie osoby zdolne do rozmnażania się (mężczyźni i kobiety) muszą w trakcie badania stosować metody antykoncepcji o wysokiej skuteczności. Ograniczenia te obowiązują przez 12 miesięcy po ostatniej dawce ofatumumabu lub 3 miesiące po ostatniej dawce ibrutynibu, w zależności od tego, co nastąpi później. Do metod antykoncepcji o wysokiej skuteczności należą:

Całkowita abstynencja, jeśli jest zgodna z typowym i preferowanym stylem życia pacjenta (okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne i poowulacyjne] oraz metoda odstawienna nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

Sterylizacja kobiet zdefiniowana jako histerektomia chirurgiczna, obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badanym leczeniem (proste wycięcie jajników nie spełnia definicji sterylizacji kobiet).

Sterylizacja mężczyzn (co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym). Mężczyzna, który przeszedł wazektomię, musi być jedynym partnerem, który jest obiektem badań.

Połączenie dwóch z następujących metod (a+b lub a+c lub b+c):

1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub innych hormonalnych metod antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia < 1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalny system transdermalny. W przypadku stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych kobiety muszą stosować tę samą pigułkę przez co najmniej trzy miesiące przed przyjęciem badanego leku.
2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).

3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek naszyjkowy (diafragma lub kapturek dopochwowy) z pianką/żelem/folią/kremem plemnikobójczym/czopkiem dopochwowym.

   • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety bez wcześniejszej histerektomii lub które miały objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, nadal są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany innymi przyczynami, w tym wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami lub supresją jajników

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie CLL lub SLL.
• Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiają pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody.
• Zakażenie ogólnoustrojowe, które nie ustąpiło przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania pomimo odpowiedniej terapii przeciwinfekcyjnej.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu klinicznym lub poddanie się jakiejkolwiek badanej terapii w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) udokumentowane cytologią lub obrazowaniem płynu rdzeniowego.
• Wcześniejsze nowotwory inne niż PBL w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata.

Wyjątki obejmują:

Rak podstawnokomórkowy skóry Rak płaskonabłonkowy skóry Rak in situ szyjki macicy Rak in situ piersi Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (stadium TNM T1a lub T1b)

• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

Stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (Cockroft-Gault, załącznik C) ≤ 40 ml/min/1,73 m2 Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,0 X 109/l, chyba że jest wtórna do zajęcia szpiku kostnego przez PBL.

Liczba płytek krwi <100 000/mm3 lub <50 000/mm3, jeśli zajęcie szpiku kostnego jest niezależne od wspomagania transfuzji w obu sytuacjach Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy lub transaminaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy >3 x górna granica normy (GGN).

Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x GGN, z wyjątkiem przypadków zespołu Gilberta.

• Obecność autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej lub małopłytkowości autoimmunologicznej.
• Transformacja choroby [tj. Zespół Richtera (chłoniaki) lub białaczka prolimfocytowa.
• Poważna operacja w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Obecnie czynna, klinicznie istotna choroba układu krążenia lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Wymaga lub otrzymuje antykoagulację warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko.