Protocolo GELLC-7: Ibrutinib seguido de consolidación de ibrutinib en combinación con ofatumumab

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos con CLL o SLL sin tratamiento previo definido según los criterios de IWCLL (Hallek, 2008).
• Debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado y debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Debe tener un diagnóstico documentado de CLL o SLL [directrices IWCLL para el diagnóstico y tratamiento de CLL (Hallek, 2008)] que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia.

masivo (es decir, > 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo) o esplenomegalia progresiva o sintomática.

Nodos masivos (es decir, > 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática.

Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% en un período de 2 meses, o tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) de menos de 6 meses.

Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria ≥ 10% en los 6 meses anteriores, fatiga significativa (es decir, ECOG PS 2; no puede trabajar o no puede realizar actividades habituales), fiebre de más de 38.0° C o 100.5F por 2 o más semanas sin otra evidencia de infección, o sudores nocturnos por más de 1 mes sin evidencia de infección

• Pacientes en buen estado físico definidos como CIRS < 6 (Escala CIRS, Anexo E).
• Debe tener un puntaje de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤2.
• Todos los sujetos sexualmente activos con capacidad reproductiva (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el transcurso del estudio. Estas restricciones se aplican durante 12 meses después de la última dosis de ofatumumab o 3 meses después de la última dosis de ibrutinib, lo que ocurra más tarde. Los métodos anticonceptivos de alta eficacia incluyen:

Abstinencia total cuando sea coherente con el estilo de vida típico y preferido del sujeto (abstinencia periódica [p. métodos de calendario, ovulación, métodos sintotérmicos y post-ovulación] y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Esterilización femenina definida como histerectomía quirúrgica, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del tratamiento del estudio (una ooforectomía simple no cumple con la definición de esterilización femenina).

Esterilización masculina (al menos seis meses antes de la selección). Un hombre que se haya sometido a una vasectomía debe ser la única pareja que sea sujeto de estudio.

Combinación de dos de los siguientes métodos (a+b o a+c o b+c):

1. Uso de anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados, u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. Si se usa un anticonceptivo oral, las mujeres deben usar la misma píldora durante un mínimo de tres meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (IUS).

3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón cervical (o capuchón o diafragma de bóveda cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal.

   • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a otras causas, como quimioterapia previa, antiestrógenos o supresión ovárica.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo para CLL o SLL.
• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente firme el formulario de consentimiento informado.
• Infección sistémica que no se ha resuelto antes de iniciar el tratamiento del estudio a pesar de una terapia antiinfecciosa adecuada.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Participación en cualquier estudio clínico o haber tomado cualquier terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) documentado por citología o imágenes del líquido cefalorraquídeo.
• Antecedentes previos de neoplasias malignas distintas de la LLC, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años.

Las excepciones incluyen lo siguiente:

Carcinoma de células basales de la piel Carcinoma de células escamosas de la piel Carcinoma in situ del cuello uterino Carcinoma in situ de la mama Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa TNM de T1a o T1b)

• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

Creatinina sérica ≥ 2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (Apéndice C de Cockroft-Gault) ≤ 40 ml/min/1,73 m2 Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 X 109/L, a menos que sea secundario a compromiso de la médula ósea por CLL.

Recuento de plaquetas <100 000/mm3 o <50 000/mm3 si hay afectación de la médula ósea independientemente del soporte transfusional en cualquier situación Aspartato aminotransferasa sérica (AST)/transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) o alanina transaminasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) >3 x límite superior de lo normal (LSN).

Bilirrubina sérica total > 1,5 x ULN, excepto en casos de síndrome de Gilbert.

• Presencia de anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
• Transformación de la enfermedad [es decir, Síndrome de Richter (linfomas) o leucemia prolinfocítica.
• Cirugía mayor en los últimos 28 días antes de la inscripción.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa o antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.