Protocole GELLC-7 : Ibrutinib suivi d'une consolidation de l'ibrutinib en association avec l'ofatumumab

Critère d'intégration:

• Patients adultes atteints de LLC ou de SLL non précédemment traités définis selon les critères IWCLL (Hallek, 2008).
• Doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé.
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Doit avoir un diagnostic documenté de LLC ou de SLL [directives IWCLL pour le diagnostic et le traitement de la LLC (Hallek, 2008)] répondant à au moins un des critères suivants :

Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie.

massif (c'est-à-dire > 6 cm sous le rebord costal gauche) ou splénomégalie progressive ou symptomatique.

Nœuds massifs (c'est-à-dire > 10 cm de diamètre le plus long) ou une lymphadénopathie progressive ou symptomatique.

Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou temps de doublement des lymphocytes (LDT) inférieur à 6 mois.

Au moins l'un des symptômes suivants liés à la maladie : perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 derniers mois, fatigue importante (c'est-à-dire, ECOG PS 2 ; incapacité à travailler ou à effectuer les activités habituelles), fièvre supérieure à 38,0 ° C ou 100,5F pendant 2 semaines ou plus sans autre signe d'infection, ou sueurs nocturnes pendant plus d'un mois sans signe d'infection

• Patients en bonne forme physique définis comme CIRS < 6 (échelle CIRS, annexe E).
• Doit avoir un score de statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Tous les sujets sexuellement actifs ayant la capacité de se reproduire (hommes et femmes) doivent utiliser des méthodes contraceptives à haute efficacité au cours de l'étude. Ces restrictions s'appliquent pendant 12 mois après la dernière dose d'ofatumumab ou 3 mois après la dernière dose d'ibrutinib, selon la dernière éventualité. Les méthodes contraceptives à haute efficacité comprennent :

Abstinence totale lorsqu'elle est compatible avec le mode de vie typique et préféré du sujet (abstinence périodique [par ex. méthodes calendaires, ovulation, méthodes symptothermiques et post-ovulation] et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables).

Stérilisation féminine définie comme une hystérectomie chirurgicale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant le traitement à l'étude (une simple ovariectomie ne répond pas à la définition de la stérilisation féminine).

Stérilisation masculine (au moins six mois avant le dépistage). Un homme qui a subi une vasectomie doit être le seul partenaire qui est un sujet d'étude.

Combinaison de deux des méthodes suivantes (a+b ou a+c ou b+c) :

1. Utilisation de contraceptifs hormonaux oraux, injectés ou implantés, ou d'autres méthodes contraceptives hormonales ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1%), par exemple, anneau vaginal hormonal ou contraceptif hormonal transdermique. Si un contraceptif oral est utilisé, les femmes doivent utiliser la même pilule pendant au moins trois mois avant de prendre le traitement à l'étude.
2. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU).

3. Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape cervicale (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème spermicide/suppositoire vaginal.

   • Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures sans hystérectomie antérieure ou qui ont eu des signes de menstruations au cours des 12 derniers mois. Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à d'autres causes, y compris une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes ou une suppression ovarienne.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur pour LLC ou SLL.
• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le patient de signer le formulaire de consentement éclairé.
• Infection systémique qui ne s'est pas résolue avant le début du traitement à l'étude malgré un traitement anti-infectieux adéquat.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Participation à une étude clinique ou avoir suivi un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Atteinte du système nerveux central (SNC) documentée par la cytologie ou l'imagerie du liquide céphalo-rachidien.
• Antécédents de tumeurs malignes, autres que LLC, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis ≥ 3 ans.

Les exceptions incluent ce qui suit :

Carcinome basocellulaire de la peau Carcinome épidermoïde de la peau Carcinome in situ du col de l'utérus Carcinome in situ du sein Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade TNM de T1a ou T1b)

• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC).
• L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

Créatinine sérique ≥ 2 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé (Cockroft-GaultAnnexe C) ≤ 40 mL/min/1,73 m2 Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109/L, sauf s'il est secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par la LLC.

Numération plaquettaire < 100 000/mm3 ou < 50 000/mm3 en cas d'atteinte de la moelle osseuse indépendamment de l'assistance transfusionnelle dans l'une ou l'autre situation Sérum aspartate aminotransférase (AST)/sérum glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT) ou alanine transaminase (ALT)/sérum glutamate pyruvate transaminase (SGPT) > 3 x limite supérieure de la normale (LSN).

Bilirubine totale sérique > 1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert.

• Présence d'anémie hémolytique auto-immune ou de thrombocytopénie auto-immune.
• Transformation de la maladie [c.-à-d. Syndrome de Richter (lymphomes) ou leucémie prolymphocytaire.
• Chirurgie majeure dans les 28 derniers jours précédant l'inscription.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Maladie cardiovasculaire actuellement active, cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.