Protocolo GELLC-7: Ibrutinibe seguido de consolidação de Ibrutinibe em combinação com ofatumumabe

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos com LLC não tratada anteriormente ou SLL definida de acordo com os critérios IWCLL (Hallek, 2008).
• Deve entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado.
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado e deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Deve ter um diagnóstico documentado de CLL ou SLL [diretrizes IWCLL para diagnóstico e tratamento de CLL (Hallek, 2008)] atendendo a pelo menos um dos seguintes critérios:

Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia.

maciço (ou seja, > 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo) ou esplenomegalia progressiva ou sintomática.

Nós maciços (ou seja, > 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.

Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses, ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) inferior a 6 meses.

Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas relacionados à doença: perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses, fadiga significativa (ou seja, ECOG PS 2; não pode trabalhar ou incapaz de realizar atividades habituais), febre superior a 38,0° C ou 100,5F por 2 ou mais semanas sem outra evidência de infecção, ou suores noturnos por mais de 1 mês sem evidência de infecção

• Pacientes fisicamente aptos definidos como CIRS < 6 (Escala CIRS, Apêndice E).
• Deve ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
• Todos os indivíduos sexualmente ativos com capacidade de reprodução (masculino e feminino) devem usar métodos contraceptivos de alta eficácia durante o estudo. Essas restrições se aplicam por 12 meses após a última dose de ofatumumabe ou 3 meses após a última dose de ibrutinibe, o que ocorrer mais tarde. Métodos contraceptivos de alta eficácia incluem:

Abstinência total quando consistente com o estilo de vida típico e preferido do indivíduo (abstinência periódica [p. métodos de calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação] e o método de interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis).

Esterilização feminina definida como histerectomia cirúrgica, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do tratamento do estudo (uma simples ooforectomia não atende à definição de esterilização feminina).

Esterilização masculina (pelo menos seis meses antes da triagem). Um homem que se submeteu a uma vasectomia deve ser o único parceiro sujeito do estudo.

Combinação de dois dos seguintes métodos (a+b ou a+c ou b+c):

1. Uso de contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados, ou outros métodos contraceptivos hormonais com eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contraceptivo hormonal transdérmico. Se um contraceptivo oral for usado, as mulheres devem usar a mesma pílula por no mínimo três meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou de um sistema intrauterino (SIU).

3. Métodos anticoncepcionais de barreira: preservativo ou capuz cervical (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme espermicida/supositório vaginal.

   • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, mulheres com amenorreia por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente devida a outras causas, incluindo quimioterapia prévia, antiestrogênios ou supressão ovariana.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio para LLC ou SLL.
• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o paciente de assinar o formulário de consentimento informado.
• Infecção sistêmica que não foi resolvida antes de iniciar o tratamento do estudo, apesar da terapia anti-infecciosa adequada.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Participação em qualquer estudo clínico ou ter tomado qualquer terapia experimental dentro de 28 dias antes de iniciar a terapia do estudo.
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) conforme documentado por citologia ou imagem do líquido espinhal.
• História prévia de malignidades, exceto LLC, a menos que o paciente esteja livre da doença por ≥ 3 anos.

As exceções incluem o seguinte:

Carcinoma basocelular da pele Carcinoma espinocelular da pele Carcinoma in situ do colo do útero Carcinoma in situ da mama Achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b)

• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV).
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

Creatinina sérica ≥ 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (Cockroft-GaultApêndice C) ≤ 40 mL/min/1,73m2 Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 X 109/L, a menos que seja secundária ao envolvimento da medula óssea por LLC.

Contagem de plaquetas <100.000/mm3 ou <50.000/mm3 se houver envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer uma das situações Aspartato aminotransferase sérica (AST)/transaminase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT) ou alanina transaminase (ALT)/glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) >3 x limite superior do normal (ULN).

Bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN, exceto nos casos de síndrome de Gilbert.

• Presença de anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia autoimune.
• Transformação da doença [i.e. Síndrome de Richter (linfomas) ou leucemia prolinfocítica.
• Cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias anteriores ao registro.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa ou história de infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à inscrição.
• Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.