Protokoll GELLC-7: Ibrutinib, gefolgt von der Ibrutinib-Konsolidierung in Kombination mit Ofatumumab

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter CLL oder SLL, definiert nach IWCLL-Kriterien (Hallek, 2008).
• Muss eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Muss über eine dokumentierte Diagnose von CLL oder SLL verfügen [IWCLL-Richtlinien zur Diagnose und Behandlung von CLL (Hallek, 2008)], die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

Hinweise auf ein fortschreitendes Markversagen, das sich in der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie äußert.

Massiv (d. h. > 6 cm unterhalb des linken Rippenrandes) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie.

Massive Knoten (d. h. > 10 cm im längsten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.

Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder eine Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von weniger als 6 Monaten.

Mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome: unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate, erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2; nicht arbeiten oder nicht in der Lage, normale Aktivitäten auszuführen), Fieber über 38,0 ° C oder 100,5F für 2 oder mehr Wochen ohne andere Anzeichen einer Infektion oder Nachtschweiß für mehr als 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion

• Körperlich gesunde Patienten, definiert als CIRS < 6 (CIRS-Skala, Anhang E).
• Muss einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2 haben.
• Alle sexuell aktiven Probanden mit der Fähigkeit zur Fortpflanzung (männlich und weiblich) müssen im Verlauf der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Diese Einschränkungen gelten für 12 Monate nach der letzten Ofatumumab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Ibrutinib-Dosis, je nachdem, was später eintritt. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

Vollständige Abstinenz, wenn sie mit dem typischen und bevorzugten Lebensstil des Probanden übereinstimmt (periodische Abstinenz [z. B. Kalendermethoden, Ovulationsmethoden, symptothermische und Post-Ovulationsmethoden] und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).

Sterilisation der Frau, definiert als chirurgische Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Studienbehandlung (eine einfache Oophorektomie entspricht nicht der Definition einer Sterilisation der Frau).

Sterilisation des Mannes (mindestens sechs Monate vor dem Screening). Ein Mann, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, muss der einzige Studienpartner sein.

Kombination zweier der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c):

1. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Kontrazeptiva oder anderen hormonellen Verhütungsmethoden mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), zum Beispiel hormoneller Vaginalring oder transdermales hormonelles Kontrazeptivum. Wenn ein orales Kontrazeptivum verwendet wird, müssen Frauen mindestens drei Monate lang dieselbe Pille einnehmen, bevor sie das Studienmedikament einnehmen.
2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines Intrauterinsystems (IUS).

3. Barriere-Verhütungsmethoden: Kondom oder Gebärmutterhalskappe (Zervix-/Gewölbediaphragma oder -kappe) mit Schaum/Gel/Film/spermizider Creme/Vaginalzäpfchen.

   • Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Als gebärfähige Frauen gelten geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder bei denen in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation aufgetreten sind. Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf andere Ursachen zurückzuführen ist, einschließlich einer vorherigen Chemotherapie, Antiöstrogene oder Unterdrückung der Eierstöcke

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung von CLL oder SLL.
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Patienten daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Systemische Infektion, die vor Beginn der Studienbehandlung trotz angemessener antiinfektiöser Therapie nicht abgeklungen ist.
• Schwangere oder stillende Weibchen.
• Teilnahme an einer klinischen Studie oder Einnahme einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), dokumentiert durch Zytologie oder Bildgebung der Rückenmarksflüssigkeit.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als CLL, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei.

Zu den Ausnahmen zählen:

Basalzellkarzinom der Haut Plattenepithelkarzinom der Haut Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses Carcinoma in situ der Brust Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (TNM-Stadium T1a oder T1b)

• Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Eine der folgenden Laboranomalien:

Serumkreatinin ≥ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft-GaultAnhang C) ≤ 40 ml/min/1,73 m2 Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l, es sei denn, es handelt sich um eine Folge einer Knochenmarkbeteiligung durch CLL.

Thrombozytenzahl <100.000/mm3 oder <50.000/mm3, wenn in beiden Situationen eine Knochenmarkbeteiligung unabhängig von der Transfusionsunterstützung vorliegt. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). >3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom.

• Vorliegen einer autoimmunhämolytischen Anämie oder autoimmunen Thrombozytopenie.
• Krankheitstransformation [d. h. Richter-Syndrom (Lymphome) oder prolymphozytäre Leukämie.
• Größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage vor der Registrierung.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung oder ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.