Даратумумаб, иксазомиб и дексаметазон при AL-амилоидозе

Критерии включения:

• Диагноз первичного системного AL-амилоидоза тканей определяется по: а. Окрашивание ткани конго красным, показывающее двойное лучепреломление в яблочно-зеленый цвет И b. Клональное нарушение плазматических клеток, определяемое: i. Иммуногистохимия, гибридизация in situ (ISH) или проточная цитометрия, демонстрирующая ограничение легких цепей каппа или лямбда при биопсии костного мозга И/ИЛИ ii. Моноклональный белок при электрофорезе/иммунофиксации сыворотки или мочи ИЛИ аномальное соотношение свободных легких цепей
• Впервые диагностированный ИЛИ рецидивирующий и/или рефрактерный AL-амилоидоз. Пациенты с впервые поставленным диагнозом должны быть ранее не получавшими лечения без предшествующей терапии, направленной на плазматические клетки, за исключением максимальной дозы дексаметазона 160 мг или эквивалентной дозы до дозирования по протоколу. Рецидивирующий и/или рефрактерный определяется следующим образом: а. Клональный рецидив после как минимум одной предшествующей линии терапии или высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток ИЛИ b. Рефрактерное заболевание к предшествующей терапии определяется как менее чем гематологический очень хороший частичный ответ (VGPR). Если предыдущей терапией была трансплантация аутологичных стволовых клеток (ТСК), должно пройти >= 3 месяцев после ТСК.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое: a. Моноклональный белок в сыворотке или моче при иммунофиксации ИЛИ плазмоцитоз костного мозга с моноклональным окрашиванием на изотип легкой цепи каппа или лямбда b. dFLC >= 50 мг/л (dFLC = разница в уровнях вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке)
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться на одно из следующих условий:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и/или другой статус эффективности 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3. Переливание тромбоцитов, чтобы помочь пациентам соответствовать критериям включения, не допускается в течение 3 дней до включения в исследование.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН
• Расчетный клиренс креатинина >= 10 мл/мин

Критерий исключения:

• Не-AL амилоидоз
• Клинически выраженная миелома а) Литические поражения костей или подтвержденная биопсией плазмоцитома б) Гиперкальциемия (с поправкой на альбумин) > 11 мг/дл, необъяснимая другими причинами
• Клинически значимое сердечное заболевание, определяемое по любому из следующих критериев: a.) Сердечная недостаточность IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) b.) N-концевой прогормон мозгового натрийуретического пептида (NT-ProBNP) > 8500 нг/л c.) Симптоматическая ортостатическая гипотензия с систолическим артериальным давлением в положении лежа < 90 мм рт.ст. г.) Нестабильная сердечная аритмия д.) Нестабильная стенокардия е.) Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев
• Тяжелая обструктивная болезнь дыхательных путей, определяемая по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) < 50%
• Пациентки женского пола, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.
• Неспособность полностью восстановиться (т. е. токсичность =< степени 1) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии.
• Серьезная операция в течение 14 дней до регистрации
• Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления. Если пораженное поле небольшое, 7 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и введением иксазомиба.
• Инфекция, требующая системной внутривенной антибиотикотерапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование
• Системное лечение в течение 14 дней до первой дозы дексаметазона (DId) с сильными индукторами CYP3A (рифампицин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или использование гинкго двулопастного или зверобоя
• Текущая или активная системная инфекция, активная инфекция вируса гепатита В или С или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию или переносимость иксазомиба, включая затруднение глотания
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• У пациента периферическая невропатия >= 3 степени или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга
• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми препаратами, не включенными в это исследование, в течение 30 дней с начала этого исследования и на протяжении всего периода исследования.
• Пациенты, которые ранее лечились даратумумабом или иксазомибом или участвовали в исследовании иксазомиба независимо от того, получали ли они иксазомиб или нет.