Daratumumab, Ixazomib und Dexamethason bei AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer primären systemischen AL-Amyloidose des Gewebes, bestimmt durch: a. Kongorot-Färbung von Gewebe, das apfelgrüne Doppelbrechung zeigt UND b. Klonale Plasmazellstörung, bestimmt durch: i. Immunhistochemie, In-situ-Hybridisierung (ISH) oder Durchflusszytometrie, die eine Restriktion der Kappa- oder Lambda-Leichtkette bei einer Knochenmarkbiopsie zeigen UND/ODER ii. Monoklonales Protein bei Serum- oder Urinelektrophorese/Immunfixation ODER anormales Verhältnis freier Leichtketten
• Neu diagnostizierte ODER rezidivierende und/oder refraktäre AL-Amyloidose. Neu diagnostizierte Patienten müssen ohne vorherige Plasmazell-gerichtete Therapie behandlungsnaiv sein, mit Ausnahme von maximal 160 mg Dexamethason oder Äquivalent vor der protokollgemäßen Dosierung. Rezidiv und/oder refraktär ist wie folgt definiert: a. Klonaler Rückfall nach mindestens einer vorangegangenen Therapielinie oder Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation ODER b. Refraktäre Erkrankung gegenüber einer vorherigen Therapie, definiert als weniger als ein hämatologisch sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR). Wenn die vorherige Therapie eine autologe Stammzelltransplantation (SCT) war, muss >= 3 Monate nach der SCT sein
• Messbare Krankheit definiert durch: a. Monoklonales Protein im Serum oder Urin durch Immunfixation ODER Plasmazytose des Knochenmarks mit monoklonaler Färbung auf Kappa- oder Lambda-Leichtketten-Isotyp b. dFLC >= 50 mg/L (dFLC=Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtkettenspiegeln im Serum)
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und/oder anderer Leistungsstatus 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Eignungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 3 Tagen vor Studieneinschluss nicht erlaubt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 10 ml/min

Ausschlusskriterien:

• Non-AL-Amyloidose
• Klinisch manifestes Myelom a.) Lytische Knochenläsionen oder durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom b.) Hyperkalzämie (korrigiert um Albumin) > 11 mg/dL ohne Erklärung durch andere Ursachen
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert durch eines der folgenden Kriterien: a.) New York Heart Association (NYHA) Klasse IV Herzinsuffizienz b.) N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-ProBNP) > 8500 ng/l c.) Symptomatische orthostatische Hypotonie mit systolischem Blutdruck < 90 mm Hg im Liegen d.) Instabile Herzrhythmusstörungen e.) Instabile Angina pectoris f.) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Schwere obstruktive Atemwegserkrankung, definiert durch forciertes Exspirationsvolumen bei einer Sekunde (FEV1) < 50 %
• Patientinnen, die stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität < Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichendes Intervall zwischen der Behandlung und der Verabreichung von Ixazomib angesehen
• Infektion, die eine systemische intravenöse Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von und Dexamethason (DId) mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Anwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut
• Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie >= Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie
• Patienten, die zuvor mit Daratumumab oder Ixazomib behandelt wurden oder an einer Studie mit Ixazomib teilgenommen haben, unabhängig davon, ob sie mit Ixazomib behandelt wurden oder nicht