Анастрозол, палбоциклиб, трастузумаб и пертузумаб при HR-позитивных, HER2-положительных метастазах молочной железы

Критерии включения:

• Женщины или мужчины с метастатическим раком молочной железы, заболевание, поддающееся измерению или оценке, включая только метастазы в кости (в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] v1.1)
• Отсутствие предшествующего системного лечения метастатического рака молочной железы
• Патологическое подтверждение метастатического рака молочной железы, диагностированного с помощью толстоигольной биопсии.
• Метастатический рак молочной железы с любыми признаками положительности ER или PR в ≥ 1% клеток в образцах биопсии из первичного или метастатического очага
• Доказательства HER2-положительного метастатического рака молочной железы в первичном или метастатическом очаге, если 3+, по методу ИГХ, определяемому как равномерное окрашивание мембран на HER2 в 10% или более опухолевых клеток, или демонстрируют амплификацию гена HER2 по методу ISH (одиночный зонд, среднее число копий HER2 ≥6,0 сигналов/клетку, отношение двойного зонда HER2/CEP17 ≥2,0 со средним числом копий HER2 ≥4,0 сигналов/клетку, соотношение двойного зонда HER2/датчика подсчета хромосом (CEP) 17 ≥2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку и отношение HER2/CEP17 <2,0 со средним числом копий HER2 ≥6,0 сигналов/клетку) или амплифицировали с помощью FISH> 2,0. Высокое среднее число копий HER2 (≥6,0 сигналов/клетку) считается положительным независимо от соотношения HER2/CEP17.
• Женщины или мужчины 18 лет и старше
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2
• Допускаются стабильные метастазы в головной мозг (> 2 недель, клинически стабильный послеоперационный период +/- лучевая терапия или только лучевая терапия и без стероидов)
• Трансторакальная эхокардиограмма с фракцией выброса > 50%

• Постменопаузальный статус или проведение аблации яичников агонистом ГнРГ, таким как гозерелин или лейпролид. Постменопаузальный статус определяется любым из следующих критериев:

  • Предшествующая двусторонняя овариэктомия.
  • Предшествующее облучение яичников с целью абляции.
  • Возраст ≥ 60 лет.
  • Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена или подавления функции яичников) и уровень ФСГ, ЛГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне относительно местной нормы.
• Письменное информированное согласие до начала определенных протокольных процедур, включая ожидаемое сотрудничество пациентов для лечения и последующего наблюдения, должно быть получено и задокументировано в соответствии с местными нормативными требованиями.
• Исходная КТ грудной клетки/брюшной полости/таза и сканирование костей или ПЭТ/КТ
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Примечание. Рекомендуемые методы контрацепции: постоянное использование внутриматочной спирали (ВМС), методы двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной), половое воздержание (отказ от половых контактов) или стерилизация.

Мужчины должны дать согласие на использование презерватива и не быть отцом ребенка на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.

Лабораторные показатели (≤ 28 дней до регистрации)

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3
• ртутного столба >9 г/дл
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)
• АЛТ и АСТ в сыворотке ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Креатинин ≤ 1,5 x ВГН

Критерий исключения:

• HER2-отрицательная метастатическая карцинома молочной железы, определенная как 0 или 1+ по IHC или с соотношением FISH (копия гена HER2/хромосома 17) <2, если IHC 2+ по стандартному протоколу местного учреждения
• Любое предшествующее лечение метастатического рака молочной железы. (исключая лучевую терапию с целью абляции яичников). Примечание. Предварительная адъювантная терапия трастузумабом и пертузумабом разрешена по прошествии 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 2 недель после начала приема исследуемого препарата (включая химиотерапию, лучевую терапию и биологические препараты). Пациенты, которые ранее получали эндокринную терапию для повышения фертильности, будут иметь право на участие.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция во время лечения. ход исследования
• Предшествующее лечение любым исследуемым препаратом в течение предшествующих 2 недель
• Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин), сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол) и субстраты CYP3A4 (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус). Актуальную таблицу субстратов, ингибиторов и индукторов можно найти на следующем веб-сайте: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" См. Приложение С.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг
• Лептоменингиальные метастазы
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO, составляющему 50 % от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация О2, составляющая 89 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН
  • Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  • Заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание палбоциклиба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• История несоблюдения медицинских режимов
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Постоянная алкогольная или наркотическая зависимость
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве метода контрацепции. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала лечения)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом, анастрозолом, трастузумабом или пертузумабом.