Anastrozol, Palbociclibe, Trastuzumabe e Pertuzumabe em Mama Metastática HR-positivo, HER2-positivo

Critério de inclusão:

• Mulheres ou homens com câncer de mama metastático, doença mensurável ou avaliável, incluindo apenas metástase óssea (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] v1.1)
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para câncer de mama metastático
• Confirmação patológica de câncer de mama metastático diagnosticado por biópsia por agulha grossa
• Câncer de mama metastático com qualquer evidência de positividade ER ou PR em ≥ 1% de células em amostras de biópsia de um local primário ou metastático
• Evidência de câncer de mama metastático HER2 positivo em um local primário ou metastático, se 3+ por um método IHC definido como coloração uniforme da membrana para HER2 em 10% ou mais das células tumorais ou demonstrar amplificação do gene HER2 por um método ISH (sonda única, número médio de cópias HER2 ≥6,0 sinais/célula; sonda dupla relação HER2/CEP17 ≥2,0 com um número médio de cópias HER2 ≥4,0 sinais/célula; sonda dupla HER2/sonda de enumeração cromossômica (CEP) 17 relação ≥2,0 com um número médio de cópias HER2 <4,0 sinais/célula; e relação HER2/CEP17 <2,0 com um número médio de cópias de HER2 ≥6,0 sinais/célula) ou amplificado por FISH > 2,0. Número médio alto de cópias de HER2 (≥6,0 sinais/célula) é considerado positivo independentemente da relação HER2/CEP17.
• Mulheres ou homens com 18 anos ou mais
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Metástase cerebral estável permitida (> 2 semanas, pós-tratamento clinicamente estável com cirurgia +/- radiação ou apenas radiação e sem esteróides)
• Ecocardiograma transtorácico com fração de ejeção > 50%

• Estado pós-menopausa ou recebendo ablação ovariana com um agonista de GnRH, como goserelina ou leuprolida. O estado pós-menopausa é definido por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Ooforectomia bilateral prévia.
  • Radiação ovariana prévia para fins de ablação.
  • Idade ≥ 60 anos.
  • Idade < 60 anos e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno ou supressão ovariana) e FSH, LH e estradiol na faixa pós-menopausa por normal local.
• O consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos, incluindo a esperada cooperação dos pacientes para o tratamento e acompanhamento, deve ser obtido e documentado de acordo com os requisitos regulamentares locais
• Uma tomografia computadorizada basal de tórax/abdômen/pelve e cintilografia óssea ou PET/TC
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Nota: Os métodos de controle de natalidade recomendados são: O uso consistente de um dispositivo intra-uterino (DIU), métodos de dupla barreira (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma anticoncepcional), abstinência sexual (sem relação sexual) ou esterilização.

Os homens devem concordar em usar preservativo e não ser pais de uma criança durante o estudo e por 90 dias após a conclusão da terapia

Valores laboratoriais (≤ 28 dias antes do registro)

• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3
• Hg >9 g/dL
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limites superiores do normal (LSN)
• ALT e AST séricas ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN em pacientes com metástase hepática)
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN

Critério de exclusão:

• Carcinoma de mama metastático HER2 negativo definido como 0 ou 1+ por IHC ou com uma proporção FISH (cópia do gene HER2/cromossomo 17) <2 se IHC 2+ pelo protocolo padrão da instituição local
• Qualquer tratamento anterior para câncer de mama metastático. (excluindo radioterapia para fins de ablação ovariana). Nota: A terapia adjuvante anterior com trastuzumab e pertuzumab é permitida após uma janela de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante.
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 2 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia e produtos biológicos). Os pacientes que receberam terapia endócrina anterior para fins de fertilidade serão elegíveis.
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo
• Tratamento anterior com qualquer medicamento experimental nas 2 semanas anteriores
• Coadministração com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcilina), inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol) e substratos do CYP3A4 (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus). Para obter uma tabela atual de Substratos, Inibidores e Indutores, acesse o seguinte site: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Consulte o Apêndice C.
• Metástases cerebrais descontroladas
• Metástases leptomeníngeas
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association
  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 89% ou menos em repouso em ar ambiente
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
  • Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
  • Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de palbociclibe (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
• Dependência contínua de álcool ou drogas
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como método contraceptivo. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo no prazo de 7 dias antes do início do tratamento)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a palbociclibe, anastrozol, trastuzumabe ou pertuzumabe.