Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab og Pertuzumab i HR-positive, HER2-positive metastaserende bryst

Inklusjonskriterier:

• Kvinner eller menn med metastatisk brystkreft, målbar eller evaluerbar sykdom, inkludert bare benmetastaser (i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster [RECIST] v1.1)
• Ingen tidligere systemisk behandling for metastatisk brystkreft
• Patologisk bekreftelse av metastatisk brystkreft diagnostisert ved kjernenålbiopsi
• Metastatisk brystkreft med tegn på ER- eller PR-positivitet i ≥ 1 % celler i biopsiprøver fra enten et primært eller metastatisk sted
• Bevis for HER2-positiv metastatisk brystkreft i enten et primært eller metastatisk sted, hvis 3+ ved en IHC-metode definert som ensartet membranfarging for HER2 i 10 % eller flere av tumorceller eller demonstrerer HER2-genamplifikasjon ved en ISH-metode (enkeltprobe, gjennomsnittlig HER2-kopiantall ≥6,0 signaler/celle; dobbeltprobe HER2/CEP17-forhold ≥2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopiantall ≥4,0 signaler/celle; dobbeltprobe HER2/kromosomtellingssonde (CEP) 17-forhold ≥2,0 med gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle; og HER2/CEP17-forhold <2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopiantall ≥6,0 signaler/celle) eller forsterket av FISH > 2,0. Høyt gjennomsnittlig kopiantall av HER2 (≥6,0 signaler/celle) anses som positivt uavhengig av HER2/CEP17-forholdet.
• Kvinner eller menn 18 år og eldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2
• Stabil hjernemetastase tillatt (>2 uker, klinisk stabil etterbehandling med kirurgi +/- stråling eller stråling alene og uten steroider)
• Transthorax ekkokardiogram med ejeksjonsfraksjon > 50 %

• Postmenopausal status eller mottak av ovarieablasjon med en GnRH-agonist som goserelin eller leuprolid. Postmenopausal status er definert av ett av følgende kriterier:

  • Tidligere bilateral ooforektomi.
  • Tidligere ovariestråling for ablasjonsformål.
  • Alder ≥ 60 år.
  • Alder < 60 og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen eller ovariesuppresjon) og FSH, LH og østradiol i postmenopausalt område per lokal normal.
• Skriftlig informert samtykke før oppstart av spesifikke protokollprosedyrer, inkludert forventet samarbeid fra pasientene for behandling og oppfølging, må innhentes og dokumenteres i henhold til lokale regulatoriske krav
• En baseline CT-skanning av bryst/buk/bekken og bein eller PET/CT
• Negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Merk: Anbefalte prevensjonsmetoder er: Konsekvent bruk av en intrauterin enhet (IUD), doble barrieremetoder (diafragma med sæddrepende gel eller kondomer med prevensjonsskum), seksuell avholdenhet (ingen samleie) eller sterilisering.

Menn må godta å bruke kondom og ikke far til barn i løpet av studien og i 90 dager etter avsluttet terapi

Laboratorieverdier (≤ 28 dager før registrering)

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
• Blodplateantall ≥ 75 000/ mm3
• Hg >9 g/dL
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
• Serum ALT og ASAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

• HER2 negativt metastatisk brystkarsinom definert som 0 eller 1+ av IHC eller med et FISH-forhold (HER2-genkopi/kromosom 17) <2 hvis IHC 2+ etter lokal institusjons standardprotokoll
• Eventuell tidligere behandling for metastatisk brystkreft. (unntatt strålebehandling for ovarieablasjon). Merk: Tidligere adjuvant behandling med trastuzumab og pertuzumab er tillatt etter et 6 måneders vindu etter fullført adjuvant behandling.
• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 2 uker etter starten av studiemedikamentet (inkludert kjemoterapi, strålebehandling og biologiske legemidler). Pasienter som tidligere har fått endokrin behandling for fertilitetsformål vil være kvalifisert.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet
• Tidligere behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen de foregående 2 ukene
• Samtidig administrering med sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampin, karbamazepin, johannesurt, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil og nafcillin), sterke CYP3A4-hemmere (f. nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil og voriconazol), og CYP3A4-substrater (f.eks. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, sikromusidin, talimusidin, talimusidin og talimusidin). For en aktuell tabell over substrater, inhibitorer og indusere, gå til følgende nettsted: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Se vedlegg C.
• Ukontrollerte hjernemetastaser
• Leptomeningeale metastaser
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York heart Association klasse III eller IV
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som spirometri og DLCO som er 50 % av normal predikert verdi og/eller 02-metning som er 89 % eller mindre i hvile på romluft
  • Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
  • Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
  • Leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av palbociclib betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter med en aktiv, blødende diatese
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
• Pågående alkohol- eller narkotikaavhengighet
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Dersom det brukes barriereprevensjonsmidler, må disse fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib, anastrozol, trastuzumab eller pertuzumab.