Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab i Pertuzumab w HR-dodatnim, HER2-dodatnim przerzutowym piersi

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety lub mężczyźni z przerzutowym rakiem piersi, mierzalną lub możliwą do oceny chorobą, w tym wyłącznie przerzutami do kości (zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST], wersja 1.1)
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego raka piersi z przerzutami
• Patologiczne potwierdzenie przerzutowego raka piersi rozpoznanego przez biopsję gruboigłową
• Rak piersi z przerzutami z jakimkolwiek dowodem obecności ER lub PR w ≥ 1% komórek w próbkach biopsyjnych z ogniska pierwotnego lub przerzutowego
• Dowody na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami w miejscu pierwotnym lub przerzutowym, jeśli 3+ metodą IHC zdefiniowaną jako jednolite barwienie błony HER2 w 10% lub więcej komórek nowotworowych lub wykazanie amplifikacji genu HER2 metodą ISH (pojedyncza sonda, średnia liczba kopii HER2 ≥6,0 sygnałów/komórkę; stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą ≥2,0 przy średniej liczbie kopii HER2 ≥4,0 sygnałów/komórkę; stosunek HER2/sonda do zliczania chromosomów (CEP) 17 z podwójną sondą ≥2,0 przy średniej liczbie kopii HER2 <4,0 sygnałów/komórkę i stosunek HER2/CEP17 <2,0 przy średniej liczbie kopii HER2 ≥6,0 sygnałów/komórkę) lub amplifikacji przez FISH > 2,0. Wysoka średnia liczba kopii HER2 (≥6,0 sygnałów/komórkę) jest uważana za dodatnią niezależnie od stosunku HER2/CEP17.
• Kobiety lub mężczyźni w wieku 18 lat i starsi
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Dopuszczalne stabilne przerzuty do mózgu (>2 tygodnie, stabilne klinicznie po leczeniu chirurgicznym +/- promieniowaniem lub samą radioterapią i bez sterydów)
• Echokardiogram przezklatkowy z frakcją wyrzutową > 50%

• Stan pomenopauzalny lub poddanie ablacji jajników za pomocą agonisty GnRH, takiego jak goserelina lub leuprolid. Stan pomenopauzalny definiuje się na podstawie jednego z następujących kryteriów:

  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników.
  • Wcześniejsze napromienianie jajników w celu ablacji.
  • Wiek ≥ 60 lat.
  • Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu lub zahamowania czynności jajników) oraz FSH, LH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie z miejscową normą.
• Pisemna świadoma zgoda przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu, w tym oczekiwana współpraca pacjentów w zakresie leczenia i obserwacji, musi zostać uzyskana i udokumentowana zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi
• Wyjściowa tomografia komputerowa klatki piersiowej/brzucha/miednicy i kości lub PET/CT
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Uwaga: Zalecane metody antykoncepcji to: konsekwentne stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), metody podwójnej bariery (diafragma z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną), abstynencja seksualna (brak współżycia) lub sterylizacja.

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy i nie spłodzenie dziecka na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii

Wartości laboratoryjne (≤ 28 dni przed rejestracją)

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ mm3
• Hg > 9 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
• AlAT i AspAT w surowicy ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Kreatynina ≤ 1,5 x GGN

Kryteria wyłączenia:

• HER2 ujemny rak piersi z przerzutami zdefiniowany jako 0 lub 1+ według IHC lub ze stosunkiem FISH (kopia genu HER2/chromosom 17) <2, jeśli IHC 2+ według standardowego protokołu lokalnej instytucji
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie raka piersi z przerzutami. (z wyłączeniem radioterapii w celu usunięcia jajników). Uwaga: wcześniejsze leczenie uzupełniające trastuzumabem i pertuzumabem jest dozwolone po upływie 6-miesięcznego okna od zakończenia leczenia uzupełniającego.
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapia, radioterapia i leki biologiczne). Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię hormonalną w celu uzyskania płodności.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca, bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil i nafcylina), silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, werapamil i worykonazol) oraz substraty CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus). Aktualną tabelę Substratów, Inhibitorów i Induktorów można znaleźć na następującej stronie internetowej: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Patrz Dodatek C.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • Poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako spirometria i DLCO, która wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej i/lub wysycenie 02, które wynosi 89% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN
  • Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje
  • Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie palbocyklibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Ciągłe uzależnienie od alkoholu lub narkotyków
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Jeżeli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, obie płcie muszą je stosować przez cały czas trwania badania. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako metoda antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do palbocyklibu, anastrozolu, trastuzumabu lub pertuzumabu.