Anastrozol, Palbociclib, Trastuzumab en Pertuzumab in HR-positieve, HER2-positieve gemetastaseerde borsten

Inclusiecriteria:

• Vrouwen of mannen met gemetastaseerde borstkanker, meetbare of evalueerbare ziekte inclusief alleen botmetastase (volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1)
• Geen eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerde borstkanker
• Pathologische bevestiging van gemetastaseerde borstkanker gediagnosticeerd door kernnaaldbiopsie
• Gemetastaseerde borstkanker met enig bewijs van ER- of PR-positiviteit in ≥ 1% cellen in biopsiespecimens van een primaire of metastatische locatie
• Bewijs van HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker op een primaire of gemetastaseerde plaats, indien 3+ door een IHC-methode gedefinieerd als uniforme membraankleuring voor HER2 in 10% of meer van de tumorcellen of demonstreren HER2-genamplificatie door een ISH-methode (enkele sonde, gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥6,0 signalen/cel dual probe HER2/CEP17 ratio ≥2,0 met gemiddeld HER2 copy number ≥4,0 signalen/cel dual probe HER2/chromosoom-enumeratieprobe (CEP) 17 ratio ≥2,0 met gemiddeld HER2 cop-nummer <4,0 signalen/cel en HER2/CEP17-ratio <2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën ≥6,0 signalen/cel) of versterkt door FISH > 2,0. Een hoog gemiddeld aantal kopieën van HER2 (≥6,0 signalen/cel) wordt als positief beschouwd, ongeacht de HER2/CEP17-verhouding.
• Vrouwen of mannen van 18 jaar en ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2
• Stabiele hersenmetastasen toegestaan ​​(>2 weken, klinisch stabiel na behandeling met operatie +/- bestraling of bestraling alleen en zonder steroïden)
• Transthoracaal echocardiogram met ejectiefractie > 50%

• Postmenopauzale status of ovariële ablatie ondergaan met een GnRH-agonist zoals gosereline of leuprolide. Postmenopauzale status wordt bepaald door een van de volgende criteria:

  • Eerdere bilaterale ovariëctomie.
  • Voorafgaande ovariële bestraling met het oog op ablatie.
  • Leeftijd ≥ 60 jaar.
  • Leeftijd < 60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen of onderdrukking van de eierstokken) en FSH, LH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures, inclusief verwachte medewerking van de patiënten voor de behandeling en follow-up, moet worden verkregen en gedocumenteerd volgens de lokale wettelijke vereisten
• Een baseline CT-thorax/buik/bekken- en botscan of PET/CT
• Negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Opmerking: Aanbevolen methoden voor anticonceptie zijn: Het consistente gebruik van een intra-uterien apparaat (IUD), methoden met dubbele barrière (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim), seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap) of sterilisatie.

Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken en geen kind te verwekken voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie

Laboratoriumwaarden (≤ 28 dagen voor registratie)

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/ mm3
• Hg >9 g/dL
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
• Serum ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Creatinine ≤ 1,5 x ULN

Uitsluitingscriteria:

• HER2-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom gedefinieerd als 0 of 1+ door IHC of met een FISH-ratio (HER2-genkopie/chromosoom 17) <2 als IHC 2+ volgens het standaardprotocol van de lokale instelling
• Elke eerdere behandeling voor uitgezaaide borstkanker. (exclusief radiotherapie ten behoeve van ovariële ablatie). Opmerking: Voorafgaande adjuvante therapie met trastuzumab en pertuzumab is toegestaan ​​nadat een periode van 6 maanden na voltooiing van de adjuvante therapie is verstreken.
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 2 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie en biologische geneesmiddelen). Patiënten die eerder endocriene therapie voor vruchtbaarheidsdoeleinden hebben gekregen, komen in aanmerking.
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algehele anesthesie nodig is) of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben tijdens de verloop van de studie
• Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de voorafgaande 2 weken
• Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid, bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil en nafcilline), sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, verapamil en voriconazol) en CYP3A4-substraten (bijv. alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en tacrolimus). Ga voor een actuele tabel met substraten, remmers en inductoren naar de volgende website: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Zie bijlage C.
• Ongecontroleerde hersenmetastasen
• Leptomeningeale metastasen
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  • Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of 02-verzadiging die 89% of minder is in rust op kamerlucht
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties
  • Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van palbociclib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënten met een actieve, bloedende diathese
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Aanhoudende alcohol- of drugsverslaving
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet acceptabel als anticonceptiemethode. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben)
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib, anastrozol, trastuzumab of pertuzumab.