Anastrozol, palbociclib, trastuzumab y pertuzumab en mama metastásica HR positiva, HER2 positiva

Criterios de inclusión:

• Mujeres u hombres con cáncer de mama metastásico, enfermedad medible o evaluable que incluye solo metástasis óseas (según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] v1.1)
• Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico
• Confirmación anatomopatológica de cáncer de mama metastásico diagnosticado mediante biopsia con aguja gruesa
• Cáncer de mama metastásico con cualquier evidencia de positividad de ER o PR en ≥ 1% de células en muestras de biopsia de un sitio primario o metastásico
• Evidencia de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en un sitio primario o metastásico, si 3+ por un método IHC definido como tinción uniforme de membrana para HER2 en el 10 % o más de las células tumorales o demostración de amplificación del gen HER2 por un método ISH (sonda única, número promedio de copias de HER2 ≥6,0 señales/célula; relación de sonda doble HER2/CEP17 ≥2,0 con un número promedio de copias de HER2 ≥4,0 señales/célula; relación de sonda doble HER2/sonda de enumeración cromosómica (CEP) 17 ≥2,0 con un número promedio de copias de HER2 <4,0 señales/célula y relación HER2/CEP17 <2,0 con un número medio de copias de HER2 ≥6,0 señales/célula) o amplificado por FISH > 2,0. Un promedio alto de copias de HER2 (≥6,0 señales/célula) se considera positivo independientemente de la relación HER2/CEP17.
• Mujeres u hombres mayores de 18 años
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Metástasis cerebral estable permitida (> 2 semanas, clínicamente estable después del tratamiento con cirugía +/- radiación o radiación sola y sin esteroides)
• Ecocardiograma transtorácico con fracción de eyección > 50%

• Estado posmenopáusico o recibir ablación ovárica con un agonista de GnRH como goserelina o leuprolida. El estado posmenopáusico se define por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Ovariectomía bilateral previa.
  • Radiación ovárica previa con fines de ablación.
  • Edad ≥ 60 años.
  • Edad < 60 años y amenorrea durante 12 o más meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno o supresión ovárica) y FSH, LH y estradiol en el rango posmenopáusico según lo normal local.
• Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo, incluida la cooperación esperada de los pacientes para el tratamiento y el seguimiento, de acuerdo con los requisitos normativos locales.
• Una tomografía computarizada de tórax/abdomen/pelvis y gammagrafía ósea o PET/TC de referencia
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Nota: Los métodos anticonceptivos recomendados son: El uso constante de un dispositivo intrauterino (DIU), métodos de doble barrera (diafragma con gel espermicida o condones con espuma anticonceptiva), abstinencia sexual (sin relaciones sexuales) o esterilización.

Los hombres deben aceptar usar un condón y no engendrar un hijo durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.

Valores de laboratorio (≤ 28 días antes del registro)

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/ mm3
• Hg > 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤1.5 x límites superiores de lo normal (LSN)
• ALT y AST en suero ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en pacientes con metástasis hepática)
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de mama metastásico HER2 negativo definido como 0 o 1+ por IHC o con una relación FISH (copia del gen HER2/cromosoma 17) <2 si IHC 2+ según el protocolo estándar de la institución local
• Cualquier tratamiento previo para el cáncer de mama metastásico. (excluyendo la radioterapia con el fin de la ablación ovárica). Nota: Se permite la terapia adyuvante previa con trastuzumab y pertuzumab después de una ventana de 6 meses después de que haya pasado la terapia adyuvante.
• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (incluida la quimioterapia, la radioterapia y los productos biológicos). Serán elegibles los pacientes que hayan recibido terapia endocrina previa con fines de fertilidad.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiera anestesia general) o pacientes que puedan requerir una cirugía mayor durante el curso del estudio
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 2 semanas anteriores
• La administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina), inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol) y sustratos de CYP3A4 (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus). Para obtener una tabla actual de sustratos, inhibidores e inductores, acceda al siguiente sitio web: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Consulte el Apéndice C.
• Metástasis cerebrales no controladas
• Metástasis leptomeníngeas
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es del 89 % o menos en reposo con aire ambiente
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
  • Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas
  • Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de palbociclib (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Adicción continua al alcohol o las drogas
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib, anastrozol, trastuzumab o pertuzumab.