Anastrozole, Palbociclib, Trastuzumab et Pertuzumab dans le sein métastatique HR-positif, HER2-positif

Critère d'intégration:

• Femmes ou hommes atteints d'un cancer du sein métastatique, d'une maladie mesurable ou évaluable, y compris les métastases osseuses uniquement (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] v1.1)
• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du sein métastatique
• Confirmation pathologique du cancer du sein métastatique diagnostiqué par biopsie au trocart
• Cancer du sein métastatique avec tout signe de positivité ER ou PR dans ≥ 1 % de cellules dans les échantillons de biopsie provenant d'un site primaire ou métastatique
• Preuve d'un cancer du sein métastatique HER2 positif dans un site primitif ou métastatique, si 3+ par une méthode IHC définie comme une coloration uniforme de la membrane pour HER2 dans 10 % ou plus des cellules tumorales ou démontrer une amplification du gène HER2 par une méthode ISH (sonde unique, nombre moyen de copies HER2 ≥6,0 signaux/cellule ; rapport HER2/CEP17 à double sonde ≥2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 ≥4,0 signaux/cellule ; rapport HER2 à double sonde/sonde d'énumération des chromosomes (CEP) 17 ≥2,0 avec un nombre moyen de cop HER2 <4,0 signaux/cellule ; et rapport HER2/CEP17 <2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 ≥6,0 signaux/cellule) ou amplifié par FISH > 2,0. Un nombre de copies moyen élevé de HER2 (≥6,0 signaux/cellule) est considéré comme positif quel que soit le rapport HER2/CEP17.
• Femmes ou hommes de 18 ans et plus
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Métastases cérébrales stables autorisées (> 2 semaines, post-traitement cliniquement stable avec chirurgie +/- radiothérapie ou radiothérapie seule et sans stéroïdes)
• Échocardiographie transthoracique avec fraction d'éjection > 50 %

• Statut post-ménopausique ou recevant une ablation ovarienne avec un agoniste de la GnRH tel que la goséréline ou le leuprolide. Le statut post-ménopausique est défini par l'un des critères suivants :

  • Ovariectomie bilatérale préalable.
  • Radiation ovarienne antérieure à des fins d'ablation.
  • Âge ≥ 60 ans.
  • Âge < 60 et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène ou de suppression ovarienne) et FSH, LH et œstradiol dans la plage postménopausique selon la normale locale.
• Le consentement éclairé écrit avant le début des procédures de protocole spécifiques, y compris la coopération attendue des patients pour le traitement et le suivi, doit être obtenu et documenté conformément aux exigences réglementaires locales
• Une tomodensitométrie de base thorax/abdomen/bassin et scintigraphie osseuse ou TEP/TDM
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Remarque : Les méthodes de contraception recommandées sont : l'utilisation systématique d'un dispositif intra-utérin (DIU), les méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive), l'abstinence sexuelle (pas de rapports sexuels) ou la stérilisation.

Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif et de ne pas engendrer d'enfant pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement

Valeurs de laboratoire (≤ 28 jours avant l'enregistrement)

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3
• Hg > 9 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limites supérieures de la normale (LSN)
• ALT et AST sériques ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Créatinine ≤ 1,5 x LSN

Critère d'exclusion:

• Carcinome du sein métastatique HER2 négatif défini comme 0 ou 1+ par IHC ou avec un ratio FISH (copie du gène HER2/chromosome 17) <2 si IHC 2+ par le protocole standard de l'institution locale
• Tout traitement antérieur pour le cancer du sein métastatique. (à l'exclusion de la radiothérapie à des fins d'ablation des ovaires). Remarque : Un traitement adjuvant antérieur par le trastuzumab et le pertuzumab est autorisé après une fenêtre de 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant.
• Patients recevant actuellement des traitements anticancéreux ou ayant reçu des traitements anticancéreux dans les 2 semaines suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie et les produits biologiques). Les patients qui ont déjà reçu une hormonothérapie à des fins de fertilité seront éligibles.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude
• Traitement antérieur avec un médicament expérimental au cours des 2 semaines précédentes
• Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, vérapamil et voriconazole) et les substrats du CYP3A4 (par exemple, alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus). Pour un tableau actuel des substrats, inhibiteurs et inducteurs, veuillez accéder au site Web suivant : http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/" Voir l'annexe C.
• Métastases cérébrales incontrôlées
• Métastases leptoméningées
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Fonction pulmonaire gravement altérée telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est de 89 % ou moins au repos à l'air ambiant
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
  • Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées
  • Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du palbociclib (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Antécédents de non-observance des régimes médicaux
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Dépendance persistante à l'alcool ou à la drogue
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib, à l'anastrozole, au trastuzumab ou au pertuzumab.