Гипербарическая оксигенотерапия для регенерации почек при диабетической нефропатии

Научная основа

Диабетическая болезнь почек (ДБП):

Почки, которые являются важной мишенью для повреждений, вызванных диабетом, вносят большой вклад в это бремя. Диабетическая нефропатия (ДН) является наиболее распространенной причиной терминальной стадии болезни почек во всем мире, связанной с повышенной заболеваемостью и смертностью у пациентов с диабетом.

Патогенез ДБП относительно установлен, однако в усилиях по излечению диабетической почки достигнут меньший прогресс. Современные методы лечения направлены на контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления и, в частности, на ингибирование РАС для предотвращения развития альбуминурии и прогрессирования ДБП. Многие новые методы лечения, появившиеся в последнее время, обладают некоторым потенциалом, но ни один из них не оказывает доказанного влияния на почечную прогрессию.

В то время как TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF и другие находятся в центре внимания испытаний, а препараты, которые контролируют каждый из этих медиаторов, предлагались в качестве препарата, который «внесет изменения», эти медиаторы, вероятно, не являются ключевым повреждением.

Кислород и почки

Почки составляют всего 1 % от массы тела, но потребляют более 10 % от его общего потребления кислорода. Восемьдесят процентов кислорода потребляется Na/K-АТФазой в проксимальных канальцах.

Напряжение кислорода в тканях большинства органов определяется балансом между кровотоком и потреблением кислорода тканями. Однако почки не подпадают под такой простой расчет, потому что почки получают кровь для регулирования объема и состава крови, а не для собственной пользы.

Увеличение почечного кровотока увеличивает скорость клубочковой фильтрации, что, в свою очередь, должно увеличивать скорость реабсорбции натрия, увеличивая потребление кислорода тканями. Неспособность увеличить доставку без увеличения потребности может вызвать хроническую гипоксию. И действительно, недавние исследования с использованием DW MRI и BOLD MRI продемонстрировали гипоксию почечной паренхимы у пациентов с ХБП с диабетом или без него.

Хроническая гипоксия является одним из основных основных повреждений, влияющих на диабетическую почку, поскольку гипергликемия и гиперфильтрация запускают порочный круг между увеличением доставки кислорода и увеличением потребления кислорода, что приводит к увеличению потребности в снабжении кислородом. Псевдогипоксия также существует из-за индуцированного гипергликемией потребления кислорода митохондриями. Гипоксия/псевдогипоксия способствует индукции TGF Beta1, MAPK, которые играют важную роль в этих патологических механизмах.

Диссоциация между потребностью и доставкой может быть достигнута только за счет увеличения доставки кислорода с помощью гипербарической оксигенотерапии.

Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО)

Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) включает вдыхание 100% кислорода при абсолютном давлении, превышающем 1 атмосферу (АТА), для увеличения количества кислорода, растворенного в тканях организма. Во время лечения ГБО напряжение О2 в артериальной крови обычно превышает 2000 мм рт.ст., а в тканях наблюдается уровень 200-400 мм рт.ст.

Как подробно объяснили Эфрати и Бен-Джейкоб, разнообразные и мощные врожденные механизмы восстановления, активируемые ГБО, связаны как с повышенным уровнем растворенного кислорода, так и с повышенным давлением.

Гипербарическая оксигенация уже много лет используется для лечения ишемических диабетических язв. Резкое увеличение оксигенации тканей способствует ангиогенезу и регенерации.

Те же эффекты на ишемические поражения головного мозга были всесторонне изучены, обнаружив улучшение перфузии и функции после курса лечения ГБО.

Вдыхание кислорода в гипербарических условиях значительно повышает парциальное давление растворенного кислорода в капиллярах, что обеспечивает максимальную пассивную диффузию кислорода из капилляров в митохондрии во всех тканях.

Гипербарический кислород повышает экспрессию гипоксически-индуцируемого фактора-1альфа (HIF-1a). через ощущение относительного снижения от гипероксии до нормоксии, что может восприниматься как относительная гипоксия. HIF-1a повышает транскрипционную активность VEGF и стабильность его мРНК, улучшает проницаемость сосудов и устраняет отек.

ГБО и стволовые клетки:

ГБО вызывает мобилизацию стволовых клеток из костного мозга. Количество циркулирующих стволовых клеток увеличивается в 3-8 раз по сравнению с уровнем до лечения. Мобилизованные стволовые клетки имеют более высокие концентрации ряда регуляторных белков, таких как факторы, индуцируемые гипоксией, которые в мышиной модели демонстрируют улучшенную неоваскуляризацию.

Исследования показали, что стволовые клетки, мобилизованные с помощью ГБО, попадают в ткани, которые пострадали, и сигнализируют о необходимости регенерации, например, в случае диабетических хронических язв или радиационных поражений.

ГБО и почки:

Влияние ГБО на диабетическую почку никогда не изучалось на людях. Однако в нескольких исследованиях анализировалось его влияние на модели диабета у животных. Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) подавляет биомаркеры клеточного стресса и повреждения почек у мышей с диабетом. В другом исследовании на крысах было обнаружено, что лечение безопасно для почечной функции.

Целью настоящего исследования является оценка влияния ГБО на широкий спектр функций и маркеров почек у пациентов с диабетической нефропатией.

Методы

Исследование представляет собой проспективное контролируемое испытание, проведенное в гипербарическом институте Segol и исследовательском подразделении медицинского центра Assaf-Harofeh. Все пациенты подписывают письменное информированное согласие. Протокол был одобрен институциональным наблюдательным советом Assaf-Harofeh.

После подписания формы информированного согласия пациенты приглашаются для исходной оценки. Анализ мочи, крови, анализ пульсовой волны и фМРТ будут проводиться на исходном уровне, после периода наблюдения и после завершения периода лечения, после чего пациенты будут случайным образом распределены либо для последующего наблюдения, либо для лечения ГБО. Перечисленный выше анализ будет повторен к концу первого периода, а затем пациенты будут переведены либо на ГБО, либо на последующее наблюдение. Будет применяться следующий протокол ГБО: 60 ежедневных сеансов, 5 дней в неделю, по 120 минут каждый, 100% кислород при 2ATA.