Hyperbarická oxygenoterapie pro regeneraci ledvin u diabetické nefropatie

Vědecké pozadí

Diabetické onemocnění ledvin (DKD):

K této zátěži velkou měrou přispívají ledviny, které jsou důležitým cílem pro poškození způsobené diabetem. Diabetická nefropatie (DN) je celosvětově nejčastější příčinou konečného stádia onemocnění ledvin spojené se zvýšenou morbiditou a mortalitou u pacientů s diabetem.

Patogeneze DKD je poměrně zavedená, menší pokroky však byly dosaženy ve snaze vyléčit diabetickou ledvinu. Současné terapie byly zaměřeny na kontrolu hladiny glukózy v krvi a krevního tlaku, a zejména na inhibici RAS, aby se zabránilo rozvoji albuminurie a progresi DKD. Mnoho nových terapií, které se v poslední době objevují, nabízí určitý potenciál, ale žádná z nich neměla prokázaný účinek na progresi ledvin.

Zatímco TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF a další stály v centru pozornosti studií a léky, které kontrolují každý z těchto mediátorů, byly nabízeny jako lék, který „udělá změnu“, tyto mediátory pravděpodobně nejsou klíčovou urážkou.

Kyslík a ledviny

Ledviny tvoří pouze 1 % tělesné hmotnosti, ale spotřebují více než 10 % celkové spotřeby kyslíku. Osmdesát procent kyslíku je spotřebováno Na/K ATPázou v proximálním tubulu.

U většiny orgánů je tkáňové napětí kyslíku určeno rovnováhou mezi průtokem krve a spotřebou kyslíku tkání. Ledviny však pod tak jednoduchý výpočet nespadají, protože ledvina přijímá krev, aby regulovala objem a složení krve, nikoli pro svůj vlastní prospěch.

Zvýšený průtok krve ledvinami zvyšuje rychlost glomerulární filtrace, což zase musí zvýšit rychlost reabsorpce sodíku, čímž se zvyšuje spotřeba kyslíku tkání. Neschopnost zvýšit dodávku bez zvýšení poptávky může způsobit chronickou hypoxii. A skutečně nedávné studie využívající DW MRI a BOLD MRI prokázaly hypoxii renálního parenchymu u pacientů s CKD s diabetem nebo bez něj.

Chronická hypoxie je jedním z hlavních klíčových poškození ledvin diabetu, protože hyperglykémie a hyperfiltrace spouští začarovaný kruh mezi zvýšením dodávky kyslíku a zvýšením spotřeby kyslíku, což vede k větší potřebě dodávky kyslíku. Pseudohypoxie existuje také v důsledku mitochondriální spotřeby kyslíku vyvolané hyperglykémií. Hypoxie/pseudohypoxie přispívá k indukci TGF Beta1, MAPK, které mají důležitou roli v těchto patologických mechanismech.

Disociace mezi poptávkou a dodávkou lze dosáhnout pouze zvýšením dodávky kyslíku pomocí hyperbarické oxygenoterapie.

Hyperbarická oxygenoterapie (HBOT)

Hyperbarická oxygenoterapie (HBOT) zahrnuje inhalaci 100% kyslíku při tlacích přesahujících 1 atmosféru absolutní (ATA), aby se zvýšilo množství kyslíku rozpuštěného v tělesných tkáních. Během léčby HBOT překračuje arteriální napětí O2 typicky 2000 mmHg a ve tkáních se vyskytují hladiny 200-400 mmHg.

Jak podrobně vysvětlili Efrati a Ben-Jacob, rozmanité a silné vrozené opravné mechanismy aktivované HBOT jsou spojeny jak se zvýšenou hladinou rozpuštěného kyslíku, tak se zvýšeným tlakem.

Hyperbarická oxygenoterapie se již léta používá k léčbě ischemických diabetických vředů. Prudké zvýšení okysličení tkání umožňuje angiogenezi a regeneraci.

Stejné účinky na mozkové ischemické léze byly obsáhle studovány, což popíralo zlepšenou perfuzi a funkci po léčbě HBO.

Dýchání kyslíku za hyperbarických podmínek výrazně zvyšuje parciální tlak rozpuštěného kyslíku v kapilárách, což umožňuje maximální pasivní difúzi kyslíku z kapiláry do mitochondrií ve všech tkáních.

Hyperbarický kyslík upreguluje expresi hypoxií indukovatelného faktoru-1alfa (HIF-1a). prostřednictvím pocitu relativního poklesu od hyperoxie k normoxii, což by mohlo být vnímáno jako relativní hypoxie. HIF-1a zvyšuje transkripční aktivitu VEGF a jeho stabilitu mRNA, zlepšuje vaskulární permeabilitu a odstraňuje edém.

HBOT a kmenové buňky:

HBOT indukuje mobilizaci kmenových buněk z kostní dřeně. Počet cirkulujících kmenových buněk se zvyšuje až 3-8krát ve srovnání s úrovní před léčbou. Mobilizované kmenové buňky mají vyšší koncentrace řady regulačních proteinů, jako jsou hypoxií indukovatelné faktory, které na myším modelu vykazují zlepšenou neovaskularizaci.

Studie ukázaly, že kmenové buňky mobilizované pomocí HBOT se zabydlí ve tkáních, které utrpěly poškození a signalizují potřebu regenerace, jako v případě diabetických chronických vředů nebo poranění souvisejících s ozářením.

HBOT a ledviny:

Účinek HBO na diabetickou ledvinu nebyl u člověka nikdy studován. Málo studií však analyzovalo jeho účinek na zvířecím modelu diabetu. Hyperbarická oxygenoterapie (HBOT) potlačuje biomarkery buněčného stresu a poškození ledvin u diabetických myší. A léčba byla shledána jako bezpečná pro funkci ledvin v jiné studii s potkany.

Cílem této studie je zhodnotit vliv HBO na širokou škálu ledvinových funkcí a markerů u pacientů s diabetickou nefropatií.

Metody

Studie je prospektivní, kontrolovaná studie prováděná v hyperbarickém institutu Segol a výzkumné jednotce Assaf-Harofeh Medical Center. Všichni pacienti podepíší písemný informovaný souhlas. Protokol byl schválen institucionální revizní radou Assaf-Harofeh.

Po podepsání formuláře informovaného souhlasu jsou pacienti pozváni k základnímu hodnocení. Analýza moči, krve, analýza pulzních vln a fMRI budou provedeny na začátku, po období sledování a po období léčby, po kterém budou pacienti náhodně přiděleni buď ke sledování, nebo k léčbě HBOT. Výše uvedená analýza se zopakuje do konce prvního období a poté pacienti přejdou buď na HBOT, nebo na sledování. Bude praktikován následující protokol HBOT: 60 denních sezení, 5 dní/týden, každé 120 minut, 100% kyslík při 2ATA.