Hyperbar iltterapi til nyregenerering ved diabetisk nefropati

Videnskabelig baggrund

Diabetisk nyresygdom (DKD):

Nyrerne, som er et vigtigt mål for diabetisk induceret skade, bidrager meget til denne byrde. Diabetisk nefropati (DN) er den mest almindelige årsag til nyresygdom i slutstadiet på verdensplan, forbundet med øget sygelighed og dødelighed hos patienter med diabetes.

Patogenesen af ​​DKD er relativt etableret, men mindre fremskridt er dog opnået i bestræbelserne på at helbrede den diabetiske nyre. Nuværende terapier havde til formål at kontrollere blodsukkerniveauer og blodtryk, og især hæmning af RAS for at forhindre udvikling af albuminuri og progression af DKD. Mange nye terapier, der er dukket op for nylig, har givet et vist potentiale, men alligevel havde ingen af ​​dem påvist effekt på nyreprogressionen.

Mens TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF og andre har stået i fokus for forsøg, og lægemidler, der kontrollerer hver af disse mediatorer, blev tilbudt som det lægemiddel, der vil "gøre forandringen", er disse mediatorer sandsynligvis ikke den vigtigste fornærmelse.

Ilt og nyrerne

Nyrerne består kun af 1 % af kropsvægten, men forbruger mere end 10 % af dets samlede iltforbrug. Firs procent af ilten bliver forbrugt af Na/K ATPase i den proksimale tubuli.

For de fleste organer bestemmes vævets iltspænding af balancen mellem blodgennemstrømningen og vævets iltforbrug. Nyrerne falder dog ikke ind under en så simpel beregning, fordi nyren modtager blod for at regulere blodvolumen og sammensætning, ikke til egen fordel.

Øget renal blodgennemstrømning øger den glomerulære filtrationshastighed, som igen skal øge hastigheden af ​​natriumreabsorption, hvilket øger vævets iltforbrug. Manglende evne til at øge leveringen uden at øge efterspørgslen kan forårsage kronisk hypoxi. Og faktisk har nylige undersøgelser, der anvender DW MRI og BOLD MRI, påvist renal parenkymal hypoxi hos CKD-patienter med eller uden diabetes.

Kronisk hypoksi er en af ​​de vigtigste nøglefornærmelser, der påvirker den diabetiske nyre, da hyperglykæmi og hyperfiltrering udløser en ond cirkel mellem øget ilttilførsel og øget iltforbrug, der fører til større behov for iltforsyning. Pseudohypoxi eksisterer også på grund af hyperglykæmi-induceret mitokondrielt iltforbrug. Hypoxi/pseudohypoxi bidrager til induktionen af ​​TGF Beta1, MAPK, som har en vigtig rolle i disse patologiske mekanismer.

Dissociation mellem efterspørgsel og levering kan kun opnås ved at øge ilttilførsel ved brug af hyperbar iltbehandling.

Hyperbar iltbehandling (HBOT)

Hyperbar iltbehandling (HBOT) omfatter inhalation af 100 % ilt ved tryk, der overstiger 1 atmosfære absolut (ATA) for at øge mængden af ​​ilt, der er opløst i kroppens væv. Under HBOT-behandling overstiger den arterielle O2-spænding typisk 2000 mmHg, og niveauer på 200-400 mmHg forekommer i væv.

Som forklaret i detaljer af Efrati og Ben-Jacob, er de forskellige og kraftfulde medfødte reparationsmekanismer aktiveret af HBOT forbundet både med det forhøjede niveau af opløst ilt og med det forhøjede tryk.

Hyperbar oxygenbehandling er blevet brugt i årevis til behandling af iskæmiske diabetiske sår. Den kraftige stigning i iltning af væv muliggør angiogenese og regenerering.

De samme virkninger på hjernens iskæmiske læsioner er blevet grundigt undersøgt, hvilket udskælder forbedret perfusion og funktion efter et forløb med HBO-behandling.

Indånding af oxygen under hyperbariske forhold hæver det kapillære opløste oxygenpartialtryk betydeligt, hvilket muliggør maksimal passiv diffusion af oxygen fra kapillæren til mitokondrierne i alle væv.

Hyperbar oxygen opregulerer ekspressionen af ​​hypoxi-inducerbar-faktor-1alfa (HIF-1a). via fornemmelse af relativt fald fra hyperoksi til normoksi, hvilket kunne fornemmes som relativ hypoxi. HIF-1a øger den transkriptionelle aktivitet af VEGF og dets mRNA-stabilitet, forbedrer vaskulær permeabilitet og eliminerer ødem.

HBOT og stamceller:

HBOT inducerer stamcellemobilisering fra knoglemarv. Antallet af cirkulerende stamceller stiger op til 3-8 gange i forhold til forbehandlingsniveauet. Mobiliserede stamceller har højere koncentrationer af en række regulatoriske proteiner, såsom hypoxi-inducerbare faktorer, som i den murine model udviser forbedret neovaskularisering.

Undersøgelser har vist, at stamceller mobiliseret af HBOT kommer ind på væv, der har lidt skade, og signalerer et behov for regenerering, såsom i tilfælde af diabetiske kroniske sår eller strålingsrelaterede skader.

HBOT og nyrerne:

Virkningen af ​​HBO på den diabetiske nyre er aldrig blevet undersøgt hos mennesker. Men få undersøgelser har analyseret dets effekt i dyrediabetesmodel. Hyperbar iltbehandling (HBOT) undertrykker biomarkører for cellestress og nyreskade hos diabetiske mus. Og behandlingen viste sig at være sikker for nyrefunktionen i et andet studie med rotter.

Formålet med nærværende undersøgelse er at evaluere effekten af ​​HBO på en bred vifte af nyrefunktioner og markører hos patienter med diabetisk nefropati.

Metoder

Studiet er som et prospektivt, kontrolleret forsøg udført i Segol hyperbariske institut og forskningsenheden i Assaf-Harofeh Medical Center. Alle patienter underskriver et skriftligt informeret samtykke. Protokollen blev godkendt af Assaf-Harofeh institutionelle revisionsudvalg.

Efter at have underskrevet en informeret samtykkeformular inviteres patienterne til baseline-evaluering. Analyse af urin, blod, pulsbølgeanalyse og fMRI vil blive udført ved baseline, efter opfølgningsperioden og efter behandlingsperioden er udført, hvorefter patienter vil blive tilfældigt tildelt enten opfølgning eller HBOT-behandling. Ovenstående analyse vil blive gentaget ved udgangen af ​​den første periode, og derefter vil patienterne blive krydset over til enten HBOT eller opfølgning. Følgende HBOT-protokol vil blive praktiseret: 60 daglige sessioner, 5 dage om ugen, 120 minutter hver, 100 % ilt ved 2ATA.