Hyperbar syreterapi för njurregenerering vid diabetisk nefropati

Vetenskaplig bakgrund

Diabetisk njursjukdom (DKD):

Njurarna, som är ett viktigt mål för diabetikerinducerade skador, bidrar mycket till denna börda. Diabetisk nefropati (DN) är den vanligaste orsaken till njursjukdom i slutstadiet i världen, associerad med ökad sjuklighet och dödlighet hos patienter med diabetes.

Patogenesen av DKD är relativt etablerad, men mindre framsteg har dock uppnåtts i ansträngningen att läka den diabetiska njuren. Nuvarande terapier syftade till att kontrollera blodsockernivåer och blodtryck, och i synnerhet hämning av RAS för att förhindra utveckling av albuminuri och progression av DKD. Många nya behandlingar som dykt upp nyligen har erbjudit viss potential, men ändå hade ingen av dem bevisad effekt på njurprogressionen.

Medan TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF och andra har stått i fokus för försöken, och läkemedel som kontrollerar var och en av dessa medlare erbjöds som läkemedlet som kommer att "göra förändringen", är dessa medlare förmodligen inte den viktigaste förolämpningen.

Syre och njure

Njurarna består endast av 1 % av kroppsvikten, men förbrukar mer än 10 % av sin totala syreförbrukning. Åttio procent av syret förbrukas av Na/K ATPasen i den proximala tubuli.

För de flesta organ bestäms vävnadens syrespänning av balansen mellan blodflödet och vävnadens syreförbrukning. Men njurarna faller inte under en så enkel beräkning, eftersom njuren får blod för att reglera blodvolymen och sammansättningen, inte för sin egen fördel.

Ökat njurblodflöde ökar den glomerulära filtrationshastigheten, vilket i sin tur måste öka hastigheten för återabsorption av natrium, vilket ökar vävnadens syreförbrukning. Oförmåga att öka leveransen utan att öka efterfrågan kan orsaka kronisk hypoxi. Och faktiskt nya studier med DW MRI och BOLD MRI har visat renal parenkymal hypoxi hos CKD-patienter med eller utan diabetes.

Kronisk hypoxi är en av de viktigaste förolämpningarna som påverkar den diabetiska njuren, eftersom hyperglykemi och hyperfiltrering utlöser en ond cirkel mellan ökad syretillförsel och ökad syreförbrukning som leder till ökat behov av syretillförsel. Pseudohypoxi existerar också på grund av hyperglykemi-inducerad mitokondriell syreförbrukning. Hypoxi/pseudohypoxi bidrar till induktionen av TGF Beta1, MAPK, som har en viktig roll i dessa patologiska mekanismer.

Dissociation mellan efterfrågan och leverans kan endast uppnås genom att öka syretillförseln med hjälp av hyperbar syrebehandling.

Hyperbar syrebehandling (HBOT)

Hyperbar syrebehandling (HBOT) inkluderar inandning av 100 % syre vid tryck som överstiger 1 atmosfärs absolut (ATA) för att öka mängden syre som lösts i kroppsvävnaderna. Under HBOT-behandling överstiger den arteriella O2-spänningen vanligtvis 2000 mmHg och nivåer på 200-400 mmHg förekommer i vävnader.

Som förklarat i detalj av Efrati och Ben-Jacob är de mångfaldiga och kraftfulla medfödda reparationsmekanismerna som aktiveras av HBOT associerade både med den förhöjda nivån av löst syre och med det förhöjda trycket.

Hyperbar syrebehandling har använts i åratal för behandling av ischemiska diabetiska sår. Den kraftiga ökningen av vävnadssyresättning möjliggör angiogenes och regenerering.

Samma effekter på ischemiska lesioner i hjärnan har studerats ingående, vilket förtalar förbättrad perfusion och funktion efter en HBO-behandling.

Att andas syre under hyperbara förhållanden höjer det kapillära lösta syrepartialtrycket avsevärt, vilket möjliggör maximal passiv diffusion av syre från kapillären till mitokondrierna i alla vävnader.

Hyperbar syre uppreglerar uttrycket av hypoxi-inducerbar-faktor-1alfa (HIF-1a). via känsla av relativ minskning från hyperoxi till normoxi, vilket skulle kunna kännas som relativ hypoxi. HIF-1a ökar transkriptionsaktiviteten av VEGF och dess mRNA-stabilitet, förbättrar vaskulär permeabilitet och eliminerar ödem.

HBOT och stamceller:

HBOT inducerar stamcellsmobilisering från benmärg. Antalet cirkulerande stamceller ökar upp till 3-8 gånger jämfört med förbehandlingsnivån. Mobiliserade stamceller har högre koncentrationer av en rad regulatoriska proteiner såsom hypoxiinducerbara faktorer, som i den murina modellen uppvisar förbättrad neovaskularisering.

Studier har visat att stamceller som mobiliseras av HBOT kommer in i vävnader som har lidit skada och signalerar ett behov av regenerering, till exempel vid diabetiska kroniska sår eller strålningsrelaterade skador.

HBOT och njurarna:

Effekten av HBO på den diabetiska njuren har aldrig studerats på människor. Men få studier har analyserat dess effekt i djurdiabetesmodeller. Hyperbar syrebehandling (HBOT) undertrycker biomarkörer för cellstress och njurskada hos diabetiska möss. Och behandlingen visade sig vara säker för njurfunktionen i en annan studie med råttor.

Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av HBO på ett brett spektrum av njurfunktioner och markörer hos patienter med diabetisk nefropati.

Metoder

Studien är en prospektiv, kontrollerad studie utförd i Segol hyperbariska institutet och forskningsenheten vid Assaf-Harofeh Medical Center. Alla patienter kommer att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Protokollet godkändes av Assaf-Harofehs institutionella granskningsnämnd.

Efter att ha undertecknat ett informerat samtycke bjuds patienter in för baslinjeutvärdering. Analys av urin, blod, pulsvågsanalys och fMRI kommer att göras vid baslinjen, efter uppföljningsperioden och efter att behandlingsperioden är gjord, varefter patienterna slumpmässigt tilldelas antingen uppföljning eller HBOT-behandling. Analysen ovan kommer att upprepas i slutet av den första perioden, och sedan kommer patienterna att gå över till antingen HBOT eller uppföljning. Följande HBOT-protokoll kommer att tränas: 60 dagliga sessioner, 5 dagar/vecka, 120 minuter vardera, 100 % syre vid 2ATA.